醫(yī)藥工業(yè)中的藥物化學(xué)工作依靠有效的合成策略來制備多種化學(xué)結(jié)構(gòu)分子。交叉偶聯(lián)策略是將兩個(gè)不同結(jié)構(gòu)的底物分子結(jié)合起來構(gòu)成新的分子，例如酰胺偶聯(lián)和鈀催化交叉偶聯(lián)，是該領(lǐng)域中最重要和最廣泛使用的反應(yīng)類型之一。然而目前常見的主要是關(guān)于sp2雜化偶聯(lián)底物（即芳基、乙烯基和?；H電化合物）參與的偶聯(lián)反應(yīng)，因此實(shí)現(xiàn)sp3雜化碳原子底物的偶聯(lián)能更進(jìn)一步擴(kuò)展交叉偶聯(lián)反應(yīng)底物的范圍。芳香環(huán)和雜芳香環(huán)相鄰的C(sp3)-H鍵在關(guān)鍵藥效團(tuán)中普遍存在，芐基C-H鍵相對(duì)較低的鍵強(qiáng)度使其具有內(nèi)在的反應(yīng)性，該位點(diǎn)也是藥物代謝的熱點(diǎn)，其選擇性取代具有重要的藥理意義（Fig. 1b）。
近年來，人們發(fā)展了許多方法來進(jìn)行C(sp3)-H鍵的功能化，也顯示出良好的位點(diǎn)選擇性（Fig.1a）。但是這些方法還沒有能夠體現(xiàn)出有效的交叉偶聯(lián)反應(yīng)所應(yīng)具有的特征。近日，美國(guó)威斯康星大學(xué)麥迪遜分校Shannon S. Stahl課題組報(bào)道了一種新的銅催化芐基C-H與醇的偶聯(lián)反應(yīng)，該策略將還原劑看作是一種氧化還原緩沖液來完成自由基的“接力”循環(huán)。其成果發(fā)表在Nature Catalysis上（DOI: 10.1038/s41929-020-0425-1）上。
（圖片來源：Nature Catalysis）
最近關(guān)于芐位C-H鍵的氰化、芳基化及相關(guān)功能化研究的發(fā)展為本研究提供了一個(gè)起點(diǎn)。作者期望類似于之前報(bào)道的反應(yīng)條件可實(shí)現(xiàn)有效的芐基醚化。作者假設(shè)“自由基接力”策略可以為芐基C-H鍵和醇的交叉偶聯(lián)提供基礎(chǔ)（Fig. 1c）。然而，4-乙基聯(lián)苯和甲醇的偶聯(lián)生成的芐基醚4產(chǎn)率基本可以忽略，而底物或NFSI的轉(zhuǎn)化率很低（Fig. 2a）。而氰化和芳基化良好的產(chǎn)率表明，偶聯(lián)底物對(duì)反應(yīng)結(jié)果有決定性影響。作者假設(shè)偶聯(lián)底物會(huì)影響銅催化劑的反應(yīng)形式，并發(fā)現(xiàn)三甲基硅基氰化物（TMS-CN）和芳基硼酸（ArB(OH)2）誘導(dǎo)CuⅡ快速還原為CuⅠ，生成氰和二芳基化合物。相反，在這些條件下，MeOH不會(huì)還原CuⅡ（Fig. 2a）。這些實(shí)驗(yàn)觀察結(jié)果表明Fig. 1c中的機(jī)制過于簡(jiǎn)單，需要修改以解釋不能與某些偶聯(lián)底物成功反應(yīng)的問題。
（圖片來源：Nature Catalysis）
Fig.2c中的改進(jìn)機(jī)制保留了NFSI引發(fā)催化CuⅠ（A）生成CuⅡ（B）和氮原子中心自由基?NSI這一過程（Fig. 2c，左循環(huán)）。?NSI既可以與芐基C-H鍵發(fā)生生成性反應(yīng)，也可以與第二種等效的CuI反應(yīng)，使自由基猝滅并形成第二種CuⅡ物種（B′；Fig. 2c，右循環(huán)）。
實(shí)驗(yàn)觀察表明，當(dāng)反應(yīng)開始時(shí)，NFSI迅速氧化所有CuⅠ到CuⅡ，對(duì)于某些偶聯(lián)底物，如TMS-CN或ArB(OH)2，能夠在反應(yīng)過程中還原CuⅡ再生CuⅠ（Fig. 2c，右循環(huán)；紅色箭頭）。以這種方式生成的CuⅠ將在沒有CuⅠ的情況下與NFSI反應(yīng)生成?NSI，從而支持了芐基底物的氫原子轉(zhuǎn)移。而MeOH不能還原CuⅡ再生CuⅠ，Cu催化劑會(huì)以CuⅠ物種的形式積聚，如B或B′。
對(duì)于該反應(yīng)的機(jī)理分析表明，還原劑可以被看作是一種氧化還原緩沖液，在反應(yīng)過程中控制CuⅠ的再生。為了驗(yàn)證這一假設(shè)，作者研究了幾種還原劑作為醚化反應(yīng)的添加劑，包括亞磷酸酯、硅烷、肼和抗壞血酸鈉。Fig. 2d中反應(yīng)的典型時(shí)間過程說明了亞磷酸二甲酯作為添加劑的作用。紫外-可見和電子順磁共振光譜實(shí)驗(yàn)也明確指出亞磷酸二甲酯將CuⅡ還原為CuⅠ。
作者用不同的溶劑、輔助配體、銅源和反應(yīng)溫度優(yōu)化乙苯和甲醇的偶聯(lián)反應(yīng)，富含電子的4-甲氧基乙苯在標(biāo)準(zhǔn)條件下比缺電子底物的反性好（Fig. 3a）。芐基C-H鍵幾乎是唯一的反應(yīng)位置，而三級(jí)C-H鍵不反應(yīng)（Fig. 3b）。
（圖片來源：Nature Catalysis）
接著，作者考察了該反應(yīng)的底物適用范圍（Fig. 5）。反應(yīng)條件下，含較長(zhǎng)烷基鏈、包括鹵代烷基鏈的底物都能與甲醇順利反應(yīng)（10-12），并且還觀察到與苯乙酸酯衍生物（13）的良好反應(yīng)性。藥物分子亞結(jié)構(gòu)Tetralin（14）可以在室溫下進(jìn)行有效的甲氧基化。二苯甲基片段（15-19）也能很好地適用于該反應(yīng)。醫(yī)藥相關(guān)的含硫、含氧和含氮雜環(huán)（20-29），以及一些生物活性分子的后期功能化也能通過該類反應(yīng)實(shí)現(xiàn)（30-37）。
（圖片來源：Nature Catalysis）
這種方法在藥物化學(xué)中的潛在實(shí)用性也明顯表現(xiàn)在與多種醇的交叉偶聯(lián)反應(yīng)中。作者選定canagliflozin的噻吩片段這樣中等復(fù)雜的核心結(jié)構(gòu)作為與各種醇偶聯(lián)的底物（Fig. 6a）。一些2-取代的乙醇衍生物（38-44）在反應(yīng)中有效。只有含有烯烴的底物42取得了相對(duì)較低的產(chǎn)率，可能存在與烯丙基C-H鍵的競(jìng)爭(zhēng)反應(yīng)。醇43-44中芐基C-H鍵的存在與是否能夠成功反應(yīng)無關(guān)。一系列具有不同電子和空間性質(zhì)的取代苯甲醇被證明是這些反應(yīng)中的良好偶聯(lián)底物（45-49）。其他脂肪族醇也能成功反應(yīng)（50-54）。金剛烷醇和(–)-冰片（55和56）表明具有空間位阻的醇也可以作為有效的偶聯(lián)劑。膽固醇（57）和瑞舒伐他汀的嘧啶甲基醇前體（58）也能成功適用于該反應(yīng)。
（圖片來源：Nature Catalysis）
小結(jié)：作者通過揭示傳統(tǒng)反應(yīng)條件下催化劑在非活性CuⅡ狀態(tài)下積聚而不能使醇類底物與芐基底物進(jìn)行偶聯(lián)反應(yīng)的原因，取得了關(guān)鍵的突破——確定二烷基磷酸鹽是有效的原位還原劑，并由此發(fā)展了一類兼具高選擇性和廣泛底物適用范圍的芐基醚化反應(yīng)。
