氟烷基硫醚（RFSR）具有獨(dú)特的理化特性，已成為生物活性分子中的常見(jiàn)片段（如CF2H、CFH2和CH2CF3，F(xiàn)igure 1A）。目前，RFSR的常見(jiàn)合成途徑涉及硫醇的親電氟烷基化（Figure 1B，i）,或芳基/烷基親電試劑與[M]-SRF親核試劑的偶聯(lián)（Figure 1B，ii）。然而，由于含RF的親電/親核試劑商業(yè)來(lái)源受限，并且反應(yīng)涉及其他有毒、不穩(wěn)定或昂貴的試劑，導(dǎo)致上述兩種方法都有明顯的局限性。近日，密歇根大學(xué)Melanie S. Sanford課題組開(kāi)發(fā)了一種鎳催化下由相應(yīng)的硫代酯構(gòu)建氟烷基硫醚的方法（Figure 1B，iii），該成果發(fā)表于近期ACS Catal.（DOI: 10.1021/acscatal.0c02950）。
（圖片來(lái)源：ACS Catal.）
基于對(duì)鎳催化的羧酸衍生物偶聯(lián)反應(yīng)的研究，作者提出了通過(guò)去羰基合成氟烷基硫醚的方法。最新研究表明，Ni(0)膦配合物催化（雜）芳基硫酯的脫羰C-S偶聯(lián)可以產(chǎn)生（雜）芳基硫醚產(chǎn)物（Figure 2A）。作者以氟烷基硫酯作為起始原料提出了構(gòu)建RFSR產(chǎn)物的可能催化循環(huán)（Figure 2B）：首先，Ni(0)催化劑與氟烷基硫酯氧化加成形成?；鵑i(II)中間體I（step i）；然后，羰基反插入生成Ni(II)(氟烷基)-(硫醇鹽)中間體II（step ii）；最后，II經(jīng)C-S鍵形成的還原消除步驟產(chǎn)生氟烷基硫醚并再生Ni(0)催化劑（step iii）。首先，作者利用二氟甲基硫酯1a轉(zhuǎn)化為硫醚2a來(lái)開(kāi)展研究（Figure 2C），并嘗試了Ni(cod)2和單齒膦配體（PR3）的組合催化劑。然而，當(dāng)用PPh3、P(o-Tol)3、PCy3或PBu3時(shí)，僅檢測(cè)到痕量2a（<1%），原料1a基本未反應(yīng)。接下來(lái)，作者進(jìn)行了化學(xué)計(jì)量研究以確定反應(yīng)中的問(wèn)題步驟。室溫下，用1eq. 1a處理Ni(cod)2/PnBu3的甲苯溶液形成(PnBu3)2Ni(SPh)(CF2H)（II-PnBu3，F(xiàn)igure 2D）。通過(guò)19F和31P NMR原位表征，II-PnBu3顯示存在反式構(gòu)型、CF2H和PBu3配體之間存在三鍵偶合（JPF=26.5 Hz）。II-PnBu3的形成暗示了催化循環(huán)中兩個(gè)關(guān)鍵步驟的可行性：氧化加成（step i）和羰基反插入（step ii）。然而，將原位生成的II-PnBu3于130 ℃加熱2 h后，未形成2a（step iii）。相反，與II-PnBu3相關(guān)的共振逐漸衰減，而未觀察到可識(shí)別的有機(jī)產(chǎn)物。上述結(jié)果表明，F(xiàn)2HC-S鍵形成的還原消除具有挑戰(zhàn)性，并且需要其他配體才能實(shí)現(xiàn)此步驟。
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據(jù)文獻(xiàn)報(bào)道，1,1′-雙-（二苯基膦基）二茂鐵（dppf）對(duì)促進(jìn)具有挑戰(zhàn)性的還原消除特別有效。因此，作者用Ni(cod)2/dppf進(jìn)行了類(lèi)似的化學(xué)計(jì)量實(shí)驗(yàn)。50 ℃下，用1 eq. 1a處理Ni(cod)2/dppf的甲苯溶液1 h，消耗了70%的1a，形成了12%的2a（Figure 3A）；隨后溶液在130 ℃加熱1 h，以90%的收率生成了2a（Figure 3A）。接下來(lái)，作者考察dppf作為1a→2a催化轉(zhuǎn)化的配體。在130 ℃甲苯中，以10 mol% Ni(cod)2/12 mol% dppf為催化劑，反應(yīng)20 h可以58%的收率得到2a（Figure 3B）。通過(guò)進(jìn)一步優(yōu)化反應(yīng)溶劑和時(shí)間，底物在THF中反應(yīng)4 h以幾乎定量的收率得到產(chǎn)物（Figure 3B）。
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隨后，作者探討了該轉(zhuǎn)化的底物范圍（Figure 4）。含給電子/中性取代基的芳基硫代酯可以良好的收率得到二氟甲基硫醚產(chǎn)物（Figure 4A）。醚、胺和酰胺等取代基是相容的。含吸電子取代基的芳基硫酯的收率較低，但4-氟硫酚衍生物除外。在這些體系中，主要副產(chǎn)物為二芳基硫醚，其可能是通過(guò)Ni(0)催化劑競(jìng)爭(zhēng)性激活產(chǎn)物的芳基-硫鍵形成的。伯、仲和叔烷基硫醇也是該轉(zhuǎn)化的有效底物（Figure 4B）。含巰基的生物活性化合物如卡托普利（2v）和硫代葡萄糖（2w）均可以良好的收率轉(zhuǎn)化為相應(yīng)的二氟甲基硫醚。在這些體系中，當(dāng)產(chǎn)物收率適中時(shí)，其余為未反應(yīng)的原料。此外，催化循環(huán)不需要外源堿。
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最后，作者用該方法合成了一系列不同的氟烷基硫醚（Figure 5）。通過(guò)商業(yè)來(lái)源的RFCOOH和硫醇合成氟烷基硫酯后，均可以良好至極好的收率進(jìn)行催化脫羰得到部分氟化的硫醚產(chǎn)物，還可以獲得現(xiàn)有方法難以合成的產(chǎn)物。該方法的局限性是氟代衍生物（如SCF3、SCF2CF3）未能產(chǎn)生預(yù)期的氟烷基硫醚產(chǎn)物。CF3體系的化學(xué)計(jì)量研究表明反應(yīng)中形成了Ni-CF3中間體。但是，加熱這些物質(zhì)時(shí)未檢測(cè)到硫醚產(chǎn)物，表明S-RF還原消除仍是充滿(mǎn)挑戰(zhàn)的步驟。
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結(jié)語(yǔ)：
Melanie S. Sanford課題組開(kāi)發(fā)了一種鎳催化的脫羰偶聯(lián)反應(yīng)，可以將氟烷基硫酯轉(zhuǎn)化為相應(yīng)的硫醚，該方法利用商業(yè)來(lái)源的氟代羧酸作為穩(wěn)定的氟烷基源來(lái)引入這些官能團(tuán)，可以廣泛應(yīng)用于生物活性分子的結(jié)構(gòu)修飾。
