氮雜環(huán)丁烷（吖丁啶）是一類重要的飽和四元含氮雜環(huán)化合物，它不僅是有機(jī)合成中的重要原料、中間體、催化劑，也是氨基酸、生物堿、藥物活性分子的重要結(jié)構(gòu)單元。這類結(jié)構(gòu)不僅有助于提高藥物分子的動力學(xué)性質(zhì)，還能夠降低藥物分子的毒性，但是其制備過程卻非常困難。對于四元環(huán)分子的合成而言，現(xiàn)有的方法主要是利用光驅(qū)動的分子間[2+2]環(huán)加成反應(yīng)，該反應(yīng)可以快速合成環(huán)丁烷和氧雜環(huán)丁烷（噁丁環(huán)），但是要想合成氮雜環(huán)丁烷卻頗具挑戰(zhàn)（圖1a）。迄今為止，還未報(bào)道過利用光驅(qū)動的分子間[2+2]環(huán)加成反應(yīng)來制備氮雜環(huán)丁烷的通用策略，僅有的幾個(gè)例子底物范圍十分局限（圖1b），并且通常需要高能的紫外光，從而降低了反應(yīng)的官能團(tuán)兼容性。
圖1. 研究背景及該工作。圖片來源：Nat. Chem.2019年，美國密西根大學(xué)化學(xué)系的Corinna Schindler教授課題組報(bào)道了分子內(nèi)氮雜[2+2]環(huán)加成反應(yīng)（圖2a，Angew. Chem. Int. Ed., 2017, 56, 7056–7061）。盡管該反應(yīng)條件溫和、底物兼容性好，但是該反應(yīng)并不適用于分子間環(huán)加成反應(yīng)，這是因?yàn)槿€態(tài)苯乙烯主要進(jìn)行Z/E異構(gòu)化，并不能進(jìn)行分子間環(huán)加成反應(yīng)（圖2b）。為了解決這一難題，Corinna Schindler教授課題組設(shè)想能否利用環(huán)狀肟作為反應(yīng)原料，在可見光的照射下將其激發(fā)到三線態(tài)。鑒于環(huán)狀肟不能進(jìn)行順反異構(gòu)，這樣三線態(tài)中間體就可能與另一分子烯烴進(jìn)行分子間[2+2]環(huán)加成反應(yīng)，從而得到目標(biāo)產(chǎn)物氮雜環(huán)丁烷（圖2c）。近日，他們在Nature Chemistry 上報(bào)道了可見光驅(qū)動的分子間[2+2]環(huán)加成反應(yīng)制備氮雜環(huán)丁烷，克服了紫外光所帶來的各種問題。該反應(yīng)操作簡單、條件溫和、底物適用性廣。
Corinna Schindler教授（左四）課題組。圖片來源：University of Michigan首先，作者選擇1-己烯13和環(huán)狀肟14作為反應(yīng)底物，對反應(yīng)條件進(jìn)行了優(yōu)化。在藍(lán)色LEDs照射下，利用[Ir(dF(CF3)ppy)2(dtbbpy)](PF6)（2.5 mol%）作為光敏劑、乙腈作為反應(yīng)溶劑于35 ℃下反應(yīng)20 h，以69%的收率得到目標(biāo)產(chǎn)物15。在優(yōu)化過程中，作者發(fā)現(xiàn)盡管環(huán)狀肟14可以很好的參與反應(yīng)，但是其他環(huán)狀肟（如16、17）則完全沒有活性（圖2d）。隨后，作者對比了不同光敏劑的反應(yīng)活性，結(jié)果表明光敏劑18的反應(yīng)活性最高，目標(biāo)產(chǎn)物收率高達(dá)94%。通過分析不同光敏劑的反應(yīng)參數(shù)，作者發(fā)現(xiàn)目標(biāo)產(chǎn)物的收率和光敏劑的三線態(tài)能級相關(guān)，而與氧化還原電勢的關(guān)聯(lián)性不大（圖2e）。當(dāng)光敏劑的三線態(tài)能級（ET）低于60 kcal/mol時(shí)，幾乎沒有反應(yīng)活性。這些結(jié)果也從側(cè)面證明了光敏劑是通過能量轉(zhuǎn)移而非電子轉(zhuǎn)移來活化反應(yīng)底物的。
圖2. 分子間環(huán)加成反應(yīng)的開發(fā)。圖片來源：Nat. Chem.在最優(yōu)條件下，作者考察了兩種反應(yīng)原料的底物范圍。首先考察了環(huán)狀肟的官能團(tuán)兼容性（圖3）。盡管該反應(yīng)能兼容苯環(huán)（20、22）、含氮螺環(huán)（21）、醚（23）、酯基（24）以及炔基（25），以較好的收率（60-99%）得到氮雜環(huán)丁烷，其中15能以克級規(guī)模（5 mmol）制備，并且催化劑的負(fù)載量低至0.2 mol%。但是其核心骨架卻存在一定的局限性（即環(huán)狀肟的氮原子鄰位上必須帶有酯基）。此外，該反應(yīng)還能耐受位阻較大的取代基（26）以及富電子芳基（27），分別以98%和88%的收率得到目標(biāo)產(chǎn)物。值得一提的是，帶有烯基的底物發(fā)生分子內(nèi)環(huán)加成反應(yīng)，以87%的收率得到三環(huán)氮雜環(huán)丁烷28。
圖3. 環(huán)狀肟的底物范圍。圖片來源：Nat. Chem.隨后，作者考察了烯烴的底物范圍（圖4）?？偟膩碚f，該反應(yīng)可以兼容不同種類的烯烴，比如常見的化工原料乙烯（30）、鏈狀單取代端烯（31-38）、1,1-二取代烯烴（39、40）、環(huán)狀烯烴（41、42）、四取代烯烴（43）、含氮、氧、硫雜環(huán)烯烴（44-49）、鏈狀三取代內(nèi)烯（50）、烯基醚（51）、烯基酯（52-54）以及烯基硅醚（55），以較好的區(qū)域選擇性（8:1 r.r.- > 20:1 r.r.）和產(chǎn)率（46%-99%）得到氮雜環(huán)丁烷，但是非對映選擇性較低（1:1 d.r. - > 10:1 d.r.）。同時(shí)該反應(yīng)還可以耐受常見的官能團(tuán)，比如氰基（31）、酰胺（32）、未保護(hù)的醇（33）、保護(hù)的氨基（34）、吡啶環(huán)（35）、磺酰胺（36）、硫醚（45）、硅基（55）、硼酸酯（56）以及三氟甲基（57）。
圖4. 烯烴的底物范圍。圖片來源：Nat. Chem.接下來，作者對目標(biāo)產(chǎn)物的衍生化進(jìn)行了研究（圖5）?，F(xiàn)有商業(yè)化的氮雜環(huán)丁烷主要是3位帶有取代基的衍生物，有關(guān)2位和4位取代的商業(yè)化衍生物則較少，而本文所發(fā)展的方法則可以快速合成2位、4位帶有取代基的氮雜環(huán)丁烷（圖5a）。另外，由于該方法的產(chǎn)物中含有一個(gè)氮氧單鍵，因此在還原條件（H2/Pd(OH)2）下，目標(biāo)產(chǎn)物可以被進(jìn)一步衍生為其他官能團(tuán)（如內(nèi)酯（59）、氨基醇（63）（圖5b）。同時(shí)，產(chǎn)物中的酯基也可以選擇性地轉(zhuǎn)化為羧酸（64）、伯醇（65）、酰胺（66）以及叔醇（67）（圖5c）。在強(qiáng)還原條件下，目標(biāo)產(chǎn)物的四元環(huán)也可以進(jìn)一步轉(zhuǎn)化為內(nèi)酰胺（68）和大環(huán)化合物（69）（圖5d）。這些衍生化研究說明了目標(biāo)產(chǎn)物可以作為中間體來合成其他官能團(tuán)，進(jìn)一步證明了該方法的合成價(jià)值。
圖5. 合成應(yīng)用。圖片來源：Nat. Chem.最后，作者對反應(yīng)機(jī)理進(jìn)行了探索。根據(jù)作者最開始的設(shè)想，光敏劑被可見光激發(fā)到三線態(tài)后，通過能量轉(zhuǎn)移將環(huán)狀肟激發(fā)到三線態(tài)，然后與烯烴進(jìn)行環(huán)加成反應(yīng)（圖6a）。對照實(shí)驗(yàn)表明光和光敏劑對該反應(yīng)至關(guān)重要，穩(wěn)態(tài)紫外可見吸收光譜表明在最優(yōu)條件下，只有光敏劑在可見光范圍內(nèi)有吸收。熒光淬滅實(shí)驗(yàn)表明烯烴不能淬滅光敏劑的熒光，而環(huán)狀肟則可以淬滅，這樣就證明了激發(fā)態(tài)的光敏劑與環(huán)狀肟之間有相互作用，而與烯烴無作用。由于反應(yīng)活性與光敏劑的三線態(tài)能級相關(guān)而與氧化還原電勢無關(guān)，因此該相互作用應(yīng)為能量轉(zhuǎn)移而非電子轉(zhuǎn)移。正如之前所討論的，在標(biāo)準(zhǔn)條件下，非環(huán)狀肟因?yàn)轫樂串悩?gòu)化過程不能參與環(huán)加成反應(yīng)，而對于無酯基取代的環(huán)狀肟，環(huán)加成反應(yīng)也不能發(fā)生（圖6b）。最后，作者發(fā)現(xiàn)，當(dāng)用72的順反異構(gòu)體分別進(jìn)行反應(yīng)時(shí)，目標(biāo)產(chǎn)物73的非對映選擇性幾乎一樣，這樣就證明了雙鍵對三線態(tài)肟的加成是分步進(jìn)行的，而非協(xié)同過程（圖6c）。
圖6. 反應(yīng)機(jī)理研究。圖片來源：Nat. Chem.
在這篇文章中，Schindler課題組報(bào)道了可見光驅(qū)動的環(huán)狀肟與烯烴的分子間[2+2]環(huán)加成反應(yīng)合成氮雜環(huán)丁烷。該反應(yīng)條件溫和、官能團(tuán)兼容性好、區(qū)域選擇性高。雖然該反應(yīng)對環(huán)狀肟的結(jié)構(gòu)限制性較強(qiáng)，但是目標(biāo)產(chǎn)物可以很容易地衍生為其他常見的官能團(tuán)。在同期的Nature Chemistry 中，Susannah Coote博士對該方法進(jìn)行了高度評價(jià)[1]，但是她也指出了該方法所存在的問題，諸如產(chǎn)物的非對映選擇性普遍較低，反應(yīng)需要昂貴的光催化劑，這樣就限制了該方法的大規(guī)模應(yīng)用。盡管如此，考慮到氮雜四元環(huán)的重要性及該反應(yīng)的各種優(yōu)點(diǎn)，該方法在有機(jī)合成中仍具有非常重要的作用。Synthesis of azetidines via visible-light-mediated intermolecular [2+2] photocycloadditionsMarc R. Becker?, Emily R. Wearing?, Corinna S. SchindlerNat. Chem., 2020, DOI: 10.1038/s41557-020-0541-1
https://www.x-mol.com/university/faculty/7441. A light touch for complex products. Nat. Chem., 2020, DOI: 10.1038/s41557-020-0536-yhttps://www.nature.com/articles/s41557-020-0536-y
