在過渡金屬催化反應(yīng)中，利用新穎的配體與中心金屬配位來催化反應(yīng)可以有效地促進轉(zhuǎn)化過程并實現(xiàn)轉(zhuǎn)化。這主要是由于配體在反應(yīng)中不僅僅起到穩(wěn)定金屬中心的作用，還可以通過自身電性和立體位阻的調(diào)控來有效地改善催化劑的活性，從而提高反應(yīng)的效率（Scheme 1a, path a）。而配體在催化過程中可以通過反應(yīng)條件的改變而實現(xiàn)其構(gòu)架的變化，從而改變反應(yīng)效率。近些年，原位配體修飾的例子已經(jīng)在有機金屬物種參與的偶聯(lián)反應(yīng)或加成反應(yīng)中報道（Scheme 1a, path b）。在這些例子中，配體的自發(fā)轉(zhuǎn)換的確可以激發(fā)催化系統(tǒng)的活性并促進反應(yīng)進行。此外，還有一種配體的原位結(jié)構(gòu)修飾使得轉(zhuǎn)化為失活狀態(tài)并減緩或阻止反應(yīng)進行（Scheme 1a, path c）。在這種情況下，很難準確評估催化劑的性能。即不能準確地判斷出到底是由于配體的固有結(jié)構(gòu)無活性還是在反應(yīng)過程中失活而導(dǎo)致其失活。從另一個角度來看，如果是后者，則提供了可能性使其在催化體系中的反應(yīng)活性得到改變從而改變整個反應(yīng)效率（Scheme 1b）。
（圖片來源：Chem. Sci.）
在過渡金屬催化的1,1-二硼甲烷的立體選擇性加成反應(yīng)中就有可能實現(xiàn)催化劑活性的恢復(fù)（Scheme 2a）。此類合成過程首先在氧親核試劑作用下實現(xiàn)碳-硼鍵的活化；隨后與過渡金屬（鈀、銅、銥等）發(fā)生轉(zhuǎn)金屬交換過程形成有機金屬物種；最后一系列親電試劑與生成的有機金屬物種作用，高立體選擇性地形成烷基硼化合物。而烷基硼化合物又可以進行多種后續(xù)的官能團化以實現(xiàn)多樣化合物的合成。在整個反應(yīng)過程中，需要手性配體（包括雙齒膦配體、NHC配體以及最常用的亞磷酰胺類配體）來起到立體化學誘導(dǎo)作用。而在亞磷酰胺作為配體的反應(yīng)中，亞磷酰胺疑似可以與氧親核試劑競爭，從而使自身催化作用失活。
最近，韓國首爾大學Hong Geun Lee課題組報道了一種新穎的阻止配體降解的策略，通過該策略可以提高過渡金屬催化過程的反應(yīng)效率（Scheme 2b）。利用波譜學研究手段，作者探索了手性亞磷酰胺配體在銅催化中的降解過程。作者通過控制堿的量可以將配體的降解過程最小化，并將該策略并成功地應(yīng)用在銅催化的α,β-不飽和酮與1,1-二硼甲烷的不對稱1,4-共軛加成反應(yīng)中。相關(guān)論文發(fā)表在Chem. Sci.（2021，DOI: 10.1039/d0sc06543a）上。
（圖片來源：Chem. Sci.）
作者首先利用查耳酮作為底物進行探索（Table 1）。通過一系列條件篩選，使用基于(S)-MonoPhos配體的催化體系以及Li(acac)為添加劑的時候為最優(yōu)反應(yīng)條件。
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為了更好地理解反應(yīng)體系中各個組分對反應(yīng)的作用，作者將催化相關(guān)物種制備出來，并利用31P 和 11B NMR 實驗進行探索（Fig. 1）。當反應(yīng)中不加入不飽和酮時，生成活性親核物種2b。基于對31P NMR的分析，作者確定此活性物種的結(jié)構(gòu)為配體配位的烷基銅絡(luò)合物（Fig. 1a）。除去2b之外，作者在31P NMR上觀察到游離配體L1的信號。值得注意的是，當體系中不存在Li(acac)時，沒有觀察到游離配體L1的信號，并且反應(yīng)中2b的物料守恒下降很多。此外，在31P NMR中137-147 ppm化學位移處有一組不能識別的小峰，暗示這可能是由于L1降解所得到的化學物種。此外，催化劑降解的原因還可以通過11B NMR進行探索（Fig. 1b）。通過11B NMR的研究，作者得出減少醇堿的用量可以提高體系中催化劑的催化活性。
（圖片來源：Chem. Sci.）
隨后作者對Li(acac)在反應(yīng)體系中所起到的作用進行探索（Fig. 2）。通過實驗，作者得出體系中加入Li(acac)后有利于絡(luò)合物2d的生成。在不加入Li(acac)的時候，由于大量最初加入的LiOtBu親核試劑被消耗，體系中需要LiOtBu的有效濃度比Li(acac)存在的條件下高出50%。
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基于上述實驗，作者提出了可能的反應(yīng)機理（Fig. 3）。首先配體L1、CuBr和LiOtBu結(jié)合形成活性催化物種I-A。隨后I-A與2a發(fā)生轉(zhuǎn)金屬交換作用，生成烷基銅物種II-A。接下來碳親核試劑與底物1經(jīng)歷高對映選擇性的共軛加成反應(yīng)，得到產(chǎn)物前體中間體III-A。在催化循環(huán)中，2a應(yīng)該在LiOtBu的存在下與一種決定轉(zhuǎn)金屬交換速率的物種2d建立平衡。最終，由于這個平衡的存在從而控制了反應(yīng)混合物中可以破壞活性催化物質(zhì)醇堿的量。此外，根據(jù)NMR實驗，添加Li(acac)后可以通過控制2a、LiOtBu和2d的平衡來避免反應(yīng)向不利的催化循環(huán)方向進行。
（圖片來源：Chem. Sci.）
在得到反應(yīng)的最優(yōu)條件后，作者對一系列α,β-不飽和化合物的底物適應(yīng)性進行探索（Table 2）。實驗表明，反應(yīng)可以兼容多種供電子和吸電子基團以及雜環(huán)取代基。值得注意的，鹵原子也可以兼容此反應(yīng)過程，這為產(chǎn)物的后續(xù)合成轉(zhuǎn)化提供了可能性。
（圖片來源：Chem. Sci.）
最后，作者對合成出的產(chǎn)物3a進行了多種合成轉(zhuǎn)化（Scheme 3）。包括海洋天然產(chǎn)物calyxolane B（3ae）在內(nèi)的化合物均可以以較高的ee值被合成出來。
（圖片來源：Chem. Sci.）
總結(jié)：
首爾大學Hong Geun Lee課題組發(fā)展了一種新穎的反應(yīng)策略，實現(xiàn)了在過渡金屬催化過程中催化活性的完全利用。其通過對配體失活機制進行研究，發(fā)現(xiàn)在體系中加入添加劑可使得配體的活性得到恢復(fù)。此策略已經(jīng)成功應(yīng)用在銅催化α,β-不飽和酮與1,1-二硼甲烷的不對稱共軛加成反應(yīng)中，并取得較好的效果。
