近日，中國科學院上海有機化學研究所游書立研究員課題組在Organic Letters上在線發(fā)表了關于金催化吲哚衍生物的分子內(nèi)去芳構(gòu)化反應用以構(gòu)建螺環(huán)吲哚啉類化合物的最新研究工作（DOI: 10.1021/acs.orglett.9b03988），該工作入選當期Cover Story。
螺環(huán)吲哚啉類作為重要的含氮雜環(huán)類化合物，因其特有的骨架結(jié)構(gòu)和獨特的生物活性，廣泛存在于天然產(chǎn)物和生物活性分子中，例如(+)-koumine, valparicine, communesin F和communesinE等。螺環(huán)類化合物，尤其是具有一定密度季碳立體中心的化合物，它們的流線型合成工作往往非常具有挑戰(zhàn)性。在這方面，已經(jīng)發(fā)展出了一些具有潛力的合成方法，其中尤以過渡金屬催化的吲哚類衍生物去芳構(gòu)化反應構(gòu)建吲哚螺環(huán)類化合物這一合成策略最為直接、也最具吸引力。
作者首先以1a為原料進行初步的條件篩選。盡管在5 mol%的JohnPhosAuCl和5 mol%的AgOMs存在的情況下，在60 ℃的DCE中反應可以以57%的收率得到目標產(chǎn)物，但是該產(chǎn)物很容易就會腐敗變質(zhì)。因此，作者通過在吲哚環(huán)C-2位置引入甲基以穩(wěn)定產(chǎn)物中的亞胺結(jié)構(gòu)。當?shù)孜飺Q成1b之后，在同樣的反應條件之下可以以高達93%的收率得到目標產(chǎn)物2b。隨后，作者又篩選了不同的配體PPh3， tBu3P和IPr，分別以73%，92%和20%的核磁收率得到目標產(chǎn)物。作者又依次嘗試了不同的溶劑和氯清除劑，目標產(chǎn)物的收率均有所下降，當溶劑換成THF和MeOH時，核磁收率分別為82%和63%，當氯清除劑換作AgNTf2，AgOTf和AgSbF6時，產(chǎn)率大幅下降僅為31%，64%和13%。在缺少JohnPhosAuCl和AgOMs情況下，僅能以44%和29%的核磁收率得到目標產(chǎn)物。在敞口燒瓶中（非惰性氣體保護）的條件下，該反應仍然高效，以90%的收率得到目標產(chǎn)物。
在優(yōu)化得到最優(yōu)的反應條件之后，作者又進一步探討了底物的適用范圍。當R2為不同的磺酰基時（-Ts，-SO2Ph，-Bs，-Ns，-Ms），可以以極高的收率得到目標產(chǎn)物（2b-2f，89%-98%）。當吲哚C-5位置被不同取代基R1取代時，取代基的電子性質(zhì)（供電子或是吸電子）對產(chǎn)率并沒有明顯的影響，并可以以極高的收率得到目標產(chǎn)物（2g-2l，84%-98%）。當取代基R1在吲哚的不同的位置時，對產(chǎn)率并沒有影響（2m和2n，99%和99%）。并且將該反應放大，在克級規(guī)模上仍然可以以極高的收率得到目標產(chǎn)物2n，為了進一步確證該類反應產(chǎn)物結(jié)構(gòu)的正確性，作者還培養(yǎng)出了代表化合物2n的單晶結(jié)構(gòu)。
在先前的反應條件優(yōu)化過程中，作者發(fā)現(xiàn)產(chǎn)物2a的結(jié)構(gòu)并不穩(wěn)定，因此猜想在反應過程中添加還原試劑可以得到相應的還原產(chǎn)物。作者選用Hantzsch ester（HEH）作為還原劑，在其他條件不變的情況下，以58%的分離收率得到目標產(chǎn)物3a。作者隨后又對反應溫度，反應溶劑，配體以及氯消除劑進行了篩選，發(fā)現(xiàn)升高溫度會使還原產(chǎn)物的產(chǎn)率下降，JohnPhosAuCl和AgOMs仍然是最好的選擇，而當溶劑換作DCM可以使產(chǎn)率有明顯提升（核磁收率99%，分離產(chǎn)率72%）。
在優(yōu)化得到最優(yōu)的反應條件之后，作者又進一步探討了底物的適用范圍。當R2為不同的磺酰基時（-Ts，-SO2Ph，-Bs，-Ns，-Ms），可以以較好的收率得到目標產(chǎn)物（3a-3e，62%-79%）。吲哚環(huán)上的取代基R1的電子性質(zhì)（供電子或是吸電子）和取代位置對產(chǎn)率并沒有明顯的影響，均可以以較高的收率得到目標產(chǎn)物（3f-3q，62%-78%）。并且將該反應放大，在克級規(guī)模上仍然可以以較高的收率得到目標產(chǎn)物3a，為了進一步確證該類反應產(chǎn)物結(jié)構(gòu)的正確性，作者還培養(yǎng)出了代表化合物3a的單晶結(jié)構(gòu)。但是當作者嘗試吲哚類底物的末端炔連有甲基或者苯環(huán)時，在標準條件下反應并沒有向預期方向進行，沒有得到目標螺環(huán)化合物。
在前期研究的基礎上，作者提出了一種可能的反應機理：當在酸性氯清除劑AgOMs存在的情況下，金催化劑脫氯并定位在炔的位置。隨后在金誘導的電荷轉(zhuǎn)移下，發(fā)生六元環(huán)化反應并生成亞胺/烯金絡合中間體A。當R3 ≠ H時，MsO-參與中間體A的去質(zhì)子化過程并產(chǎn)生中間體C，原位反應生成的MsOH促使中間體C去金屬化生成目標螺環(huán)產(chǎn)物2并釋放活性金催化劑。當R3 = H時，新生成的亞胺基團被Hantzsch ester（HEH）還原生成中間體B,經(jīng)過去金屬化可以得到還原的目標產(chǎn)物3以及再生的活性金催化劑。
該工作通過金催化的分子內(nèi)去芳構(gòu)化反應構(gòu)建了一系列的吲哚螺環(huán)類化合物，根據(jù)吲哚C-2位置取代基的不同選擇不同的反應條件，可以得到不同的反應產(chǎn)物。該反應不僅具有較好的底物適用性，并且克級規(guī)模的放大反應也表現(xiàn)的很好，不僅是炔的官能化反應的進一步拓展，同樣也為螺環(huán)類化合物的構(gòu)建工作做出了貢獻。
