在藥物發(fā)現(xiàn)中，氟是重要的元素，約20%上市藥物中含有氟原子。因此，研究官能團(tuán)化的氟化砌塊的合成是有機(jī)合成方法學(xué)的重要方向。三氟甲基氮丙啶（氮雜三元環(huán)）是最小的含氟氮雜環(huán)，它的合成同樣引人入勝，而且通過(guò)三元環(huán)開環(huán)可以構(gòu)建鄰二胺類化合物。雖然目前有多種合成氮丙啶的方法，發(fā)展其三氟甲基化衍生物的合成方法仍然任重道遠(yuǎn)。
合成氮丙啶的方法有多種（Scheme 1），如有機(jī)鋰試劑和亞胺的反應(yīng)，三氟乙烯碘鹽和胺的反應(yīng)，炔烴的疊氮三氟甲基化反應(yīng)然后和親核試劑取代成環(huán)等。盡管已有這些進(jìn)展，但氮丙啶的合成依然受限于特殊位置的取代。與之對(duì)應(yīng)，催化的氟烷基化烯烴氮雜環(huán)丙烷化反應(yīng)，一步就可以直接合成這類化合物。近日，德國(guó)亞琛工業(yè)大學(xué)Rene M. Koenigs課題組報(bào)道了苯乙烯烴和亞胺基碘苯在光催化劑下直接發(fā)生氮雜環(huán)合反應(yīng)，一步生成氮丙啶。相關(guān)論文發(fā)表在ACS Catal.（DOI: 10.1021/acscatal.0c04564）上。
Scheme 1 三氟甲基氮丙啶的合成
（來(lái)源：ACS Catal.）
三氟甲基的強(qiáng)吸電子性質(zhì)降低了烯烴的反應(yīng)活性，使直接氮雜環(huán)丙烷化反應(yīng)具有挑戰(zhàn)性。作者最初選擇催化劑時(shí)，底物α-三氟甲基苯乙烯1和亞胺基碘苯2的反應(yīng)結(jié)果較差，優(yōu)化后的收率僅有25%。在無(wú)金屬催化的氮賓轉(zhuǎn)移反應(yīng)中，烯烴與氯胺T或與苯甲酰胺/二乙酰氧基碘苯反應(yīng)，均未發(fā)現(xiàn)產(chǎn)物（Scheme 2）。因此作者推測(cè)，使用富含電子的氮賓自由基陰離子，可能會(huì)改善反應(yīng)。
Scheme 2 金屬催化或非金屬催化的α-三氟甲基苯乙烯反應(yīng)摸索
（來(lái)源：ACS Catal.）
反應(yīng)條件優(yōu)化
表 1 反應(yīng)條件優(yōu)化
（來(lái)源：ACS Catal.）
使用簡(jiǎn)單的Ru(bpy)3Cl2催化劑，收率可達(dá)81%（表1，entry 1），而且三氟甲基化的氮丙啶在反應(yīng)條件下非常穩(wěn)定，并沒(méi)有隨反應(yīng)時(shí)間的延長(zhǎng)而降解。反應(yīng)溫度提高至40 °C時(shí)，收率高達(dá)88%。其他催化劑如銥催化劑、曙紅Y、基于吡喃鎓鹽和吖啶的染料等與無(wú)催化劑的結(jié)果類似，收率在40%以下（表1，entries 4?6）。Bz-N3代替底物2后沒(méi)有反應(yīng)（表1，entry 7）。
底物研究
Scheme 3 光催化的氮賓轉(zhuǎn)移反應(yīng)的底物范圍
（來(lái)源：ACS Catal.）
建立起一步反應(yīng)合成三氟甲基氮丙啶后，作者考察了反應(yīng)底物的穩(wěn)健性。對(duì)磺?；糠郑枷悱h(huán)不同位置的取代基不影響反應(yīng)收率（3?8），但烷基磺?；〈牡孜餂](méi)有得到產(chǎn)物，底物2發(fā)生降解。在三氟甲基苯乙烯底物中，對(duì)位和鄰位的鹵素、烷基、氟烷基、醚等官能團(tuán)，僅對(duì)產(chǎn)物收率有微弱影響，產(chǎn)物收率都很高（9?24）。含稠環(huán)芳香烴的底物收率有所下降（25）。雜環(huán)取代的三氟甲基苯乙烯收率中等（26?28），氧雜多環(huán)底物收率較高（29，30），但吡啶等含氮雜環(huán)沒(méi)有得到產(chǎn)物。底物中含有二烯結(jié)構(gòu)時(shí)，端基烯烴發(fā)生反應(yīng)（31）。對(duì)于不同的含氟取代基，α-二氟甲基苯乙烯（32）可以順利得到產(chǎn)物，長(zhǎng)鏈的七氟丙基苯乙烯（33）收率顯著下降，E-β-三氟甲基苯乙烯可以立體選擇性生成2,3-二取代的氮丙啶（34）。鄰位取代、吡啶雜環(huán)和烷基取代的烯烴（35?37）沒(méi)有主產(chǎn)物。
反應(yīng)拓展
Scheme 4 三氟甲基氮丙啶在有機(jī)合成中的應(yīng)用
（來(lái)源：ACS Catal.）
氮丙啶開環(huán)可以生成其他官能團(tuán)化的產(chǎn)物（Scheme 4）。如氮丙啶3開環(huán)生成1,2-氨基醇38和39；與胺反應(yīng)生成1,2-二胺40和41；與氰基反應(yīng)得到β-氨基β-三氟甲基腈42，其可作為1,3-二胺的前體。
反應(yīng)機(jī)理研究
表 2 對(duì)照實(shí)驗(yàn)
（來(lái)源：ACS Catal.）
作者通過(guò)設(shè)置對(duì)照實(shí)驗(yàn)（表2），研究光催化劑是通過(guò)能量轉(zhuǎn)移還是電子轉(zhuǎn)移途徑實(shí)現(xiàn)催化循環(huán)。還原淬滅劑如三乙胺、DABCO、Hantzsch二氫吡啶43，幾乎完全抑制了反應(yīng)。自由基淬滅劑如TEMPO、DMPO、DNP也抑制了反應(yīng)，表明反應(yīng)有中自由基中間體參與。(Ru(bpz)3)(PF6)2為能量轉(zhuǎn)移催化劑，然而并沒(méi)有顯著影響收率，說(shuō)明能量轉(zhuǎn)移是次要途徑，而電子轉(zhuǎn)移在反應(yīng)中起到重要作用。為進(jìn)一步支持電子轉(zhuǎn)移途徑，作者對(duì)PhINTs進(jìn)行了循環(huán)伏安測(cè)試，它的還原電勢(shì)為-0.9 V（vs Ag/AgCl），適合于氧化淬滅途徑。進(jìn)一步的Stern?Volmer分析顯示，Ru(bpy)32+在2的存在下，接近擴(kuò)散極限（kq = 2.1 × 108 M?1 s?1）。
Scheme 5 光催化下三氟甲基苯乙烯的氮雜環(huán)丙烷化反應(yīng)的計(jì)算分析
（來(lái)源：ACS Catal.）
基于對(duì)照實(shí)驗(yàn)和密度泛函理論（DFT）計(jì)算（Scheme 5），作者認(rèn)為電子從激發(fā)態(tài)的光催化劑Ru(bpy)32+轉(zhuǎn)移至PhINTs 2，只需要很小的活化就能得到自由基陰離子中間體INT1；然后，N?I鍵顯著變長(zhǎng)，脫去碘苯的自由基陰離子INT2加成到三氟甲基苯乙烯1上，生成中間體INT3；隨后電子轉(zhuǎn)移到氧化態(tài)的Ru(bpy)33+上，生成兩性中間體INT4，然后發(fā)生環(huán)合反應(yīng)生成產(chǎn)物3。
總結(jié)
作者開發(fā)了苯乙烯烴和亞胺基碘苯在光催化劑下直接發(fā)生氮雜環(huán)合反應(yīng)，一步生成氮丙啶。該反應(yīng)的關(guān)鍵機(jī)理為亞胺基碘苯氧化了激發(fā)態(tài)光催化劑Ru(bpy)32+，生成了氮賓自由基陰離子，其作為活性中間體，環(huán)合后生成了一系列氟化氮丙啶。這個(gè)反應(yīng)適用底物范圍廣、收率高，開創(chuàng)了直接有效的氮賓反應(yīng)。
