2019年，美國(guó)FDA批準(zhǔn)了兩個(gè)含多氟芳基骨架的藥物，進(jìn)一步拓寬了含多氟芳基結(jié)構(gòu)分子的應(yīng)用范圍。除了藥物，該類分子也可用作殺菌劑和新材料骨架。單氟芳基通常可通過(guò)C-X鍵或C-H鍵活化引入，而多氟芳環(huán)類化合物則通常通過(guò)多氟芳環(huán)的取代反應(yīng)進(jìn)行，主要分為芳香親核取代反應(yīng)和過(guò)渡金屬催化的C-F鍵活化兩類。這些方法往往需要以有機(jī)金屬試劑為親核試劑，然而，包含天然產(chǎn)物和藥物分子在內(nèi)的復(fù)雜分子的有機(jī)金屬試劑往往不穩(wěn)定。因此，現(xiàn)存的方法無(wú)法對(duì)復(fù)雜底物進(jìn)行多氟芳基化修飾。最近，多氟芳環(huán)參與的自由基反應(yīng)成為多氟芳基修飾的新方法。Weaver等人報(bào)道了多氟芳基自由基對(duì)不飽和鍵的加成反應(yīng)，但多氟芳基自由基同樣傾向于參與氫攫取反應(yīng)，因此需要加入大量烯烴抑制該副反應(yīng)；Hashmi等人報(bào)道了芳胺自由基與多氟芳基自由基陰離子的自由基脫氟偶聯(lián)反應(yīng)?？紤]到親核的自由基同樣可以與多氟芳基自由基陰離子發(fā)生脫氟自由基反應(yīng)，近日，德國(guó)馬克思-普朗克研究所的Tobias Ritter教授發(fā)展了一種脂肪酸與多氟芳基在可見(jiàn)光引發(fā)下的自由基脫羧多氟芳基化反應(yīng)。該反應(yīng)可以在較大規(guī)模下進(jìn)行，也適用于具有極高利用價(jià)值的三氟或四氟芳基（Figure 1）。相關(guān)工作發(fā)表于Angew. Chem. Int. Ed.（DOI: 10.1002/anie.202015596）。
（圖片來(lái)源：Angew. Chem. Int. Ed.）
多氟芳基作為自由基受體參與自由基反應(yīng)早在20世紀(jì)60年代就有報(bào)導(dǎo)，產(chǎn)生自過(guò)氧化物的烷基自由基加成到全氟苯上會(huì)生成相應(yīng)的烷基化全氟本以及無(wú)價(jià)值的全氟苯二聚體。類似地，在紫外光激發(fā)下，在有二苯甲酮存在時(shí)，全氟苯在環(huán)己烷或甲醇溶液中同樣生成烷基化產(chǎn)物和二聚體的混合物。這是由于自由基對(duì)多氟芳基加成后會(huì)生成中性自由基，其需要脫除氟自由基。而C-F鍵具有較高的鍵解離能，導(dǎo)致該過(guò)程發(fā)生困難，因此發(fā)生二聚競(jìng)爭(zhēng)。作者考慮，如果自由基加成到多氟芳基生成自由基后被還原為陰離子就可以使氟離子離去，從而使脫氟過(guò)程更易發(fā)生?；谏鲜霾孪?，作者設(shè)計(jì)了如下催化循環(huán)（Scheme 2b）：激發(fā)態(tài)下的光催化劑被羧酸鹽還原，其還原態(tài)具有合適的還原電勢(shì)將全氟芳基自由基還原為陰離子。
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一系列條件優(yōu)化結(jié)果表明Ir(dFFppy)2(dtbpy)PF6是最優(yōu)的光催化劑，碳酸鋰是最優(yōu)的堿，而0.2當(dāng)量氟化銫也可以促進(jìn)該反應(yīng)，證明Scheme 2中的氟離子接力機(jī)理也可能介導(dǎo)該反應(yīng)。DMSO是最優(yōu)的溶劑而水對(duì)該反應(yīng)有不利影響。一系列控制實(shí)驗(yàn)表明，光照、光催化劑和堿對(duì)反應(yīng)來(lái)說(shuō)是必要的。
在自由基具有足夠親核性時(shí)，2當(dāng)量的多氟芳環(huán)足已完成反應(yīng)；但當(dāng)?shù)孜锷傻淖杂苫H核性不足時(shí)，需要額外加入多氟芳環(huán)底物以促進(jìn)反應(yīng)進(jìn)行。作者在此前提下對(duì)反應(yīng)進(jìn)行了底物擴(kuò)展（Table 1）。結(jié)果表明，多種底物和官能團(tuán)適用于該反應(yīng)條件，其中氨基酸、α-氧雜羧酸、生成二級(jí)自由基的羧酸均能發(fā)生反應(yīng)。二羧酸能生成雙全氟苯基化產(chǎn)物。羥基、羰基、噻唑環(huán)、酰胺、吲哚環(huán)等官能團(tuán)在該條件下不受影響。復(fù)雜分子，如天然產(chǎn)物和藥物分子可以通過(guò)該方法進(jìn)行后期修飾。
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其他簡(jiǎn)單多氟芳烴也可以發(fā)生反應(yīng)（Table 2）。較全氟芳烴而言，多氟芳烴產(chǎn)物收率較低。不對(duì)稱多氟芳烴在反應(yīng)中產(chǎn)生了區(qū)域異構(gòu)體，這些異構(gòu)體可以通過(guò)柱層析分離。該反應(yīng)同樣具有化學(xué)選擇性，在芳基氟和芳基氯同時(shí)存在時(shí)，反應(yīng)完全在氟位點(diǎn)進(jìn)行。
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作者進(jìn)行了初步的機(jī)理實(shí)驗(yàn)以表征反應(yīng)機(jī)理（Scheme 3）。Stern-Volmer曲線表明，激發(fā)態(tài)下的*IrIII是被羧酸鹽淬滅的，同時(shí)生成碳自由基。34a的生成驗(yàn)證了碳自由基的產(chǎn)生。IrII隨后將多氟芳基自由基還原為陰離子，完成催化循環(huán)。此外，向反應(yīng)體系中添加叔丁基乙炔、降冰片烯和1,3,5-三甲氧基苯，并沒(méi)有相應(yīng)產(chǎn)物生成，表明反應(yīng)中沒(méi)有多氟苯基自由基中間體。
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總結(jié)：
德國(guó)馬克斯-普朗克研究所的Tobias Ritter教授發(fā)展了一種脂肪酸與多氟芳基在可見(jiàn)光引發(fā)下的自由基脫羧多氟芳基化反應(yīng)。該反應(yīng)條件溫和，底物適用性好，對(duì)多種官能團(tuán)兼容。通過(guò)結(jié)合光催化歷程和自由基對(duì)多氟芳烴加成過(guò)程，該反應(yīng)為復(fù)雜底物和藥物分子的后期修飾提供了新方法。
