氟原子特殊的物理及化學(xué)性質(zhì)使得單氟及二氟烷基化合物在藥物化學(xué)、農(nóng)藥化學(xué)及材料領(lǐng)域都有著重要作用。發(fā)展高效合成此類化合物的新方法一直是有機化學(xué)家關(guān)心的課題。在眾多合成方案中，利用三氟甲基的脫氟過程已被證實是一種可行策略；但是如何實現(xiàn)三氟甲基的選擇性脫氟卻是該領(lǐng)域存在的一個經(jīng)典難題，這是因為隨著三氟甲基氟原子的取代，剩余碳氟鍵鍵能會逐漸降低，所以選擇性停留在某一階段就極其困難。機理上來講，三氟甲基的脫氟一般是經(jīng)過極性中間體機理或者自由基中間體機理（圖1A）。對于自由基機理，由于碳氟鍵鍵能極高，所以通過碳氟鍵的簡單均裂往往并不可行。但是通過單電子轉(zhuǎn)移機理，吸電子的三氟甲基基團(tuán)可以被還原為三氟甲基負(fù)離子自由基中間體；隨后通過氟離子的離去而生成碳自由基，進(jìn)而可以利用該碳自由基中間體實現(xiàn)目標(biāo)官能團(tuán)化。隨著氟原子的取代，雖然碳氟鍵鍵能逐漸降低，但是其氧化能力也逐漸減弱，所以在合適的還原條件下就有可能使反應(yīng)選擇性停留在某一階段。在自由基化學(xué)中，對于富電子自由基，當(dāng)其鄰位碳原子帶有合適的離去基團(tuán)時，該富電子自由基就可以作為還原劑還原鄰位的碳原子而自身變?yōu)樘颊x子，從而實現(xiàn)形式上自由基中心的遷移，即所謂的“Spin–Center Shift (SCS)” （圖1B）。由于羰基a位的三氟甲基和普通三氟甲基相比本身更容易被還原，所以如果能找到一個合適的條件把羰基轉(zhuǎn)化為相應(yīng)的碳自由基，那么該碳自由基就可以通過SCS機理還原鄰位的碳氟鍵，從而實現(xiàn)碳氟鍵的官能團(tuán)化。在此思路引導(dǎo)下，中國科學(xué)技術(shù)大學(xué)汪義豐課題組和UCLA Houk課題組合作報道了一個通過自由基中間體機理，選擇性官能團(tuán)化三氟乙酰胺及酯中三氟甲基的新策略（圖1c）。該工作近期發(fā)表在《Science》上。圖1：研究背景及該文工作。圖片來源：Science在過去十年中，被NHC卡賓穩(wěn)定的硼烷受到了越來越多的關(guān)注。和傳統(tǒng)硼烷相比，與NHC配位的硼烷由于不具有空的P軌道而格外穩(wěn)定，從而使得其操作極其方便。盡管NHC硼烷并不具有路易斯酸性，但是其B-H鍵卻可以用來產(chǎn)生自由基進(jìn)行一系列自由基加成反應(yīng)；另外由于NHC的給電子性質(zhì)，所以通過NHC硼烷產(chǎn)生的硼自由基為富電子自由基，具有親核性。除了NHC外，其他電子給體包含三價磷及胺也可以用來穩(wěn)定硼烷?？紤]到富電子硼自由基的一系列特點，作者決定嘗試?yán)闷渥鳛樽杂苫o體和羰基作用。通過一系列對比試驗，作者發(fā)現(xiàn)由4-氮，氮二甲基吡啶（DMAP）穩(wěn)定的硼烷產(chǎn)生的硼自由基可以與酰胺的氧原子作用，實現(xiàn)目標(biāo)碳氟鍵的斷裂。總結(jié)來說，當(dāng)利用三氟乙酰胺或者酯1為底物時，通過利用DMAP–BH3 （1.5 equiv）為硼自由基前體，TBHN（20 mol%）為自由基引發(fā)劑，硫酚（20 mol%）為氫原子轉(zhuǎn)移催化劑，二水合磷酸二氫鈉（1.2 equiv）為堿，在乙腈為溶劑時，1可以實現(xiàn)單個氟原子的還原；而在利用1,4-dioxane作為反應(yīng)溶劑時，通過增加DMAP–BH3（3.0 equiv）和二水合磷酸二氫鈉 （1.2 equiv）的用量，利用TBHN（20 mol%）及硫酚（20 mol%）則可以實現(xiàn)雙氟原子的還原（圖2）。進(jìn)一步的底物研究表明，該還原反應(yīng)可以適用于酰胺及酯，同時能夠兼容不同的官能團(tuán)，包含苯環(huán)上的CF3（1d）、苯環(huán)上的氟原子（1e）、苯環(huán)上的氯原子（1f）、縮酮（1h）、保護(hù)的氨基（1j-1l）、雙鍵（1m）、普通酯基（1r）等，這些還原反應(yīng)的收率中等到優(yōu)秀（34%-92%）。需要指出的是，和酰胺相比，酯類底物路易斯堿性較弱，所以其反應(yīng)活性相比酰胺也較差（圖2）。圖2：脫氟氫化反應(yīng)底物范圍。圖片來源：Science除了碳氟鍵的直接還原外，作者發(fā)現(xiàn)碳氟鍵生成的自由基也可以與烯烴反應(yīng)生成新的碳碳鍵（圖3）。由于生成的碳自由基為缺電子自由基，所以其可以與各種苯乙烯及富電子烯烴反應(yīng)生成自由基中間體，然后通過氫轉(zhuǎn)移生成最終自由基加成產(chǎn)物。總的來說，由于該反應(yīng)為自由基反應(yīng)，所以其可以兼容常見的極性官能團(tuán)及各種雜環(huán)，烯烴可以為苯乙烯、烯醇醚及普通烯烴（圖3A，3B）；羰基化合物可以為酰胺和酯（圖3A，3B，3C）；該偶聯(lián)反應(yīng)也可以用來修飾復(fù)雜的藥物分子和天然產(chǎn)物（圖3D）。進(jìn)一步研究表明，當(dāng)含有2個氟原子的2或者5作為反應(yīng)底物時，在同樣的烯烴偶聯(lián)條件下，2也可以與不同烯烴進(jìn)行反應(yīng)生成偶聯(lián)產(chǎn)物（圖4A，4B）。圖3：脫氟偶聯(lián)反應(yīng)底物范圍。圖片來源：Science圖4：二氟羰基底物的官能團(tuán)化。圖片來源：Science作者隨后對于合成得到的產(chǎn)物做了進(jìn)一步衍生化（圖5）。在硼烷還原條件下，在碳氟鍵保持的前提下酰胺可以被選擇性還原為胺（圖5A）。對于酯類產(chǎn)物5aa，其可以與格式試劑反應(yīng)生成11；被氫化鋁鋰還原得到一級醇12；可以通過多步反應(yīng)得到二級胺13；通過兩步反應(yīng)與格式試劑反應(yīng)生成甲基酮14（圖5B）。這些例子說明了該方法可以用來合成各種含有氟原子的化合物。圖5：合成應(yīng)用。圖片來源：Science為了進(jìn)一步研究反應(yīng)機理，作者選擇了烯烴15及17為偶聯(lián)底物。在標(biāo)準(zhǔn)反應(yīng)條件下作者發(fā)現(xiàn)反應(yīng)生成了開環(huán)產(chǎn)物16及18，從而說明了反應(yīng)是經(jīng)過了一個自由基加成機理（圖6A）。隨后，作者提出了如下的碳氟鍵斷裂機理：在自由基引發(fā)劑的作用下，DMAP硼烷被轉(zhuǎn)化為硼自由基；隨后硼自由基與酰胺或者酯的羰基氧反應(yīng)生成硼氧鍵，而羰基碳則變?yōu)樽杂苫?strong>Int-2，隨后通過自由基遷移得到了中間體Int-3（圖6B）。在Int-3的基礎(chǔ)上，作者進(jìn)一步解釋了自由基被還原及參與碳碳鍵生成的反應(yīng)機理：Int-3可以與硫酚反應(yīng)得到19，與水反應(yīng)生成還原產(chǎn)物2a；通過類似的反應(yīng)機理，2a中的一個碳氟鍵可以進(jìn)一步被還原；同樣，Int-3可以與雙鍵進(jìn)行加成反應(yīng)得到自由基中間體Int-7，通過氫原子轉(zhuǎn)移生成20，然后與水作用得到偶聯(lián)產(chǎn)物5a；通過類似的反應(yīng)機理，5a可以進(jìn)一步被還原為碳自由基參與反應(yīng)（圖6C）。在這些機理假設(shè)的基礎(chǔ)上，作者對反應(yīng)的可能路徑進(jìn)行了DFT計算（圖7）。結(jié)果表明，在硼自由基加成過程，硼自由基對酰胺的加成為放熱過程，同時自由基遷移過程為整個反應(yīng)的決速步驟；在氫轉(zhuǎn)移過程，自由基對雙鍵的加成不可逆同時具有較低的活化能，所以與直接的氫轉(zhuǎn)移過程相比，自由基對雙鍵的加成為主反應(yīng)（圖7A）。另外反應(yīng)中添加鈉例子對于碳氟鍵的斷裂也有促進(jìn)作用（圖7B）。通過對電荷轉(zhuǎn)移過程進(jìn)行計算，作者發(fā)現(xiàn)離去的氟離子帶負(fù)電荷而沒有單電子屬性，證實了碳氟鍵的斷裂為異裂過程（圖7C）。作者對含有不同氟原子的酰胺類底物進(jìn)行了計算，發(fā)現(xiàn)隨著氟原子數(shù)的減少，碳氟鍵鍵能降低，其進(jìn)行自由基遷移的能壘也逐漸降低；該計算結(jié)果表明還原反應(yīng)不應(yīng)停留在二氟或者單氟階段，但是這個和實驗結(jié)果相違背（圖7D）。為了解釋這一矛盾，作者推測含有更多氟原子的底物由于更缺電子，其與富電子的硼自由基結(jié)合時更為容易從而使得反應(yīng)具有選擇性；這一猜測也通過計算得到了證實（圖7E）。
總結(jié)：在這篇文章中，汪義豐課題組和Houk課題組報道了一個利用三氟甲基酰胺及酯通過脫氟過程合成二氟及單氟化合物的新方法。該方法利用了硼自由基能夠與酰胺及酯羰基結(jié)合生成羰基碳自由基，而該碳自由基可以通過自由基遷移還原鄰位碳氟鍵。在還原條件下，通過碳氟鍵的異裂，碳氟鍵被轉(zhuǎn)化為碳自由基，隨后通過氫轉(zhuǎn)移或者自由基加成實現(xiàn)碳氟鍵的官能團(tuán)化。該方法能夠兼容不同的官能團(tuán)及雜環(huán)，具有極強的實用價值。更重要的是，該方法巧妙結(jié)合了硼自由基與酰胺基團(tuán)的反應(yīng)特性，為酰胺化學(xué)及硼化學(xué)的發(fā)展提供了新思路。https://science.sciencemag.org/content/early/2021/03/03/science.abg0781/tab-article-infoYu, Y.-J.; Zhang, F.-L.; Peng, T.-Y.; Wang, C.-L.; Cheng, J.; Chen, C.; Houk, K. N.; Wang, Y.-F. Sequential C–F bond functionalizations of trifluoroacetamides and acetates via spin-center shifts. Science 2021, eabg0781.DOI：10.1126/science.abg0781
