通訊單位： 蘭州大學(xué)功能有機(jī)分子化學(xué)國家重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室 論文DOI：https://doi.org/10.1021/acscatal.1c00242 近日，蘭州大學(xué)許鵬飛、徐國強(qiáng)課題組在ACS. Catalysis上發(fā)表了題為“Photoinduced Metal-Free α-C(sp3)-H Carbamoylation of Saturated Aza-Heterocycles via Rationally Designed Organic Photocatalyst”的最新研究論文。本文在徐國強(qiáng)、許鵬飛老師的共同指導(dǎo)下，由易明君、張歡馨、肖騰飛、張繼華等同學(xué)傾情打造。
如果對許鵬飛、徐國強(qiáng)老師課題組的研究工作感興趣，請關(guān)注課題組網(wǎng)頁：該論文首次報道了一種簡潔、高效地設(shè)計并合成新型有機(jī)光催化劑的策略，并應(yīng)用于光氧化還原催化的飽和氮雜環(huán)C(sp3)-H鍵直接氨?；磻?yīng)，合成了一系列具有環(huán)胺骨架的酰胺類化合物。飽和含氮雜環(huán)廣泛存在于生物堿、臨床藥物和手性助劑等功能分子中，而氮雜環(huán)中C(sp3)-H鍵的直接官能團(tuán)化為合成復(fù)雜且有價值的氮雜環(huán)化合物提供了一條簡潔、高效的途徑。我們猜想是否有可能開發(fā)一種簡單有效的方法，將藥物中普遍存在的酰胺官能團(tuán)直接安裝到飽和含氮雜環(huán)上。盡管目前有多種途徑可以構(gòu)筑酰胺鍵，例如胺的直接酰化、Ugi反應(yīng)、有機(jī)金屬試劑對異氰酸酯的加成以及金屬催化的偶聯(lián)等等，但通過C(sp3)-H鍵直接官能團(tuán)化的方式將酰胺官能團(tuán)引入到飽和含氮雜環(huán)骨架中仍然非常具有挑戰(zhàn)性。
盡管有一些便宜的過渡金屬催化劑和有機(jī)染料用于光催化有機(jī)合成，但大多數(shù)光催化反應(yīng)依賴于過渡金屬銥或釕的配合物，這些貴金屬催化劑通常存在價格昂貴、合成步驟復(fù)雜且污染最終產(chǎn)物等缺點(diǎn)。為了解決過渡金屬催化劑的這些缺點(diǎn)，我們將目光轉(zhuǎn)移到已經(jīng)被廣泛應(yīng)用于熒光探針、光伏材料、光電材料等領(lǐng)域的有機(jī)D-A骨架熒光分子上，并借鑒貴金屬光催化劑的結(jié)構(gòu)特征，設(shè)計并合成了一種基于萘酰亞胺骨架的新型有機(jī)光催化劑，并成功地應(yīng)用于含氮雜環(huán)骨架C(sp3)-H鍵的直接官能團(tuán)化研究中。我們首先選擇氮苯基吡咯烷（1a）和叔丁基乙腈（2a）為模板反應(yīng)底物，MANI為光催化劑進(jìn)行反應(yīng)。不幸的是，我們只能得到少量的目標(biāo)產(chǎn)物。因此，為了增加光催化劑的催化效果，我們認(rèn)為合理地設(shè)計和修改該熒光分子骨架是非常有必要的?；趯獯呋瘎┬再|(zhì)和特點(diǎn)的分析，發(fā)現(xiàn)一個好的光催化劑往往需要具有以下幾種特點(diǎn)：(3) 激發(fā)態(tài)穩(wěn)定、壽命長； (4) 激發(fā)態(tài)氧化還原電位區(qū)間大。根據(jù)這些規(guī)則，我們用具有芳香穩(wěn)定性的咔唑基團(tuán)取代了熒光分子結(jié)構(gòu)中的二甲胺基，開發(fā)了新的光催化劑Cz-NI。值得興奮的是，當(dāng)使用新設(shè)計的有機(jī)光催化劑Cz-NI時，C(sp3)-H氨酰化反應(yīng)的效率得到了極大地提升，最終以99%的產(chǎn)率得到目標(biāo)產(chǎn)物。
接下來，利用最優(yōu)條件，對該反應(yīng)的普適性進(jìn)行了考察。一系列取代的N-苯基吡咯烷都可以在光催化劑Cz-NI的作用下很好地參與該反應(yīng)。在苯環(huán)對位帶有吸電子基團(tuán)的底物，如氟化物(3b)、氯化物(3c)、溴化物(3d)，可以以優(yōu)異的產(chǎn)率轉(zhuǎn)化為目標(biāo)產(chǎn)物。然而，當(dāng)用給電子取代基如甲基時，反應(yīng)24小時后僅以23%產(chǎn)率的得到目標(biāo)產(chǎn)物(3e)。一些具有藥用價值的官能團(tuán)，如氰基(3f)、酯基(3g)、三氟甲基(3i)和酰胺基(3j)，在該反應(yīng)條件下具有良好的耐受性。
另外，苯環(huán)間位帶有甲氧基(3l)、硫代甲基(3m)和甲基(3n)等給電子基團(tuán)時，該反應(yīng)也能順利進(jìn)行，并以良好的產(chǎn)率得到相應(yīng)的目標(biāo)產(chǎn)物。此外，苯環(huán)鄰位鹵素取代的N-苯基吡咯烷底物也適用于該反應(yīng)，并以80-96%產(chǎn)率(3k，3o-3q)得到目標(biāo)產(chǎn)物。除了吡咯烷衍生物，其它環(huán)胺在這種轉(zhuǎn)化中也有很好的耐受性。例如，哌啶(3r)和嗎啉(3s)衍生物在該條件下以良好至優(yōu)異的產(chǎn)率形成目標(biāo)產(chǎn)物。此外，雙環(huán)胺(3t)和六至九元氮雜環(huán)(3u，3v，3w，3x)也能很好地參與反應(yīng)。但我們發(fā)現(xiàn)此策略不能將酰胺基引入到具有缺電子的吡啶基團(tuán)（3y）和大位阻基團(tuán)上（3z）。接著，我們對異腈類底物的范圍進(jìn)行了研究。直鏈和環(huán)狀烷基取代的異腈都能順利地發(fā)生反應(yīng)，以良好至優(yōu)異的產(chǎn)率(4a-4f)得到相應(yīng)的氨?；a(chǎn)物。除了烷基取代的異腈之外，一系列在苯環(huán)對位帶有給電子取代基(4h)或吸電子取代基(4i，4j)的N-芳基異腈也能很好地參與該反應(yīng)。為探討苯環(huán)上取代基的空間位阻效應(yīng)對該反應(yīng)的影響，我們選用(2，6-二甲基苯基)異腈為反應(yīng)底物，最終以75%的收率獲得了相應(yīng)的產(chǎn)物(4k)。此外，稠環(huán)芳烴取代基的異氰，如2-萘異腈，也能以良好的產(chǎn)率得到目標(biāo)產(chǎn)物(4l)。為了證明該方案在有機(jī)合成中的潛在應(yīng)用價值，我們首先進(jìn)行了放大量反應(yīng)。在5 mmol的規(guī)模下，利用流動光反應(yīng)裝置，該反應(yīng)可以以72％的產(chǎn)率得到目標(biāo)產(chǎn)物。另外，我們實(shí)現(xiàn)了苯環(huán)對位C（sp2）-H鍵的直接芐基反應(yīng)，以77％的收率將有價值的2-羥基-5-硝基芐基片段成功連接到該骨架中。在三氟化硼乙醚的作用下，可以將產(chǎn)物中的叔丁基進(jìn)行脫除，生成具有環(huán)胺骨架的伯酰胺化合物6。為了進(jìn)一步研究反應(yīng)的機(jī)理，我們進(jìn)行了一系列的機(jī)理驗(yàn)證實(shí)驗(yàn)。首先通過熒光淬滅實(shí)驗(yàn)證明了是五氟硝基苯淬滅了激發(fā)態(tài)的光催化劑。另外，明顯的動力學(xué)同位素效應(yīng)表明C-H鍵的斷裂是該C（sp3）-H氨?；磻?yīng)的限速步驟。我們利用在反應(yīng)體系中加入甲醇來捕捉環(huán)狀亞胺中間體，并通過高分辨質(zhì)譜檢測到了該中間體與甲醇的反應(yīng)產(chǎn)物。除此之外，在體系中加入O18標(biāo)記的水，并通過HRMS發(fā)現(xiàn)了帶有O18原子的產(chǎn)物，這表明產(chǎn)物中羰基的氧原子來自光催化過程產(chǎn)生的水。基于以上機(jī)理實(shí)驗(yàn)，我們推測了該反應(yīng)的反應(yīng)機(jī)理。最初，Cz-NI（I）在可見光照射下到達(dá)其激發(fā)態(tài)。 激發(fā)態(tài)的Cz-NI具有較強(qiáng)還原性[E1 / 2（+ P / * P）= -1.67 V]，在與五氟硝基苯混合后，可以給出一個電子并生成氧化態(tài)的Cz-NI和五氟硝基苯自由基陰離子（VI）。所得的氧化態(tài)Cz-NI（III）[E1 / 2（+ P / P）= 1.01 V]是一種強(qiáng)氧化劑，能夠與胺（1a）發(fā)生單電子轉(zhuǎn)移從而回到基態(tài)，同時生成胺自由基陽離子（IV）。隨后，胺自由基陽離子（IV）與五氟硝基苯自由基陰離子通過氫原子轉(zhuǎn)移（HAT）過程生成關(guān)鍵的環(huán)狀亞胺中間體（V）與硝基苯陰離子中間體（VI）。最后，異腈作為親核試劑，在與水的共同作用下進(jìn)攻亞胺中間體（V）形成中間體（VI），最終通過異構(gòu)化生成目標(biāo)產(chǎn)物3a。此外，由硝基苯陰離子脫水生成的亞硝基苯（VII）還可以經(jīng)歷第二次還原反應(yīng)，最終轉(zhuǎn)化為五氟苯胺。總之，我們找到了一種設(shè)計有機(jī)光催化劑的規(guī)則，成功地合成了具有良好光化學(xué)性能的有機(jī)光催化劑Cz-NI，并應(yīng)用于飽和含氮雜環(huán)骨架的α-C（sp3）-H直接氨酰化反應(yīng)研究中。利用這種新策略，在無過渡金屬參與、無需偶聯(lián)劑和極端溫度的條件下，成功合成了一系列結(jié)構(gòu)新穎的α-胺基酰胺化合物。
