鹵代烯作為功能性官能團(tuán)常用于各種C-C和C-X（X=O、N、S）鍵的構(gòu)建，也存在于一些天然產(chǎn)物和活性分子中。鹵代烯不僅是過渡金屬催化的交叉偶聯(lián)反應(yīng)的常用底物，也可以通過金屬-鹵素交換轉(zhuǎn)化為親核試劑參與羰基的1,2-加成（Scheme 1）。非環(huán)鹵代烯通常由相應(yīng)的炔烴或醛制備，而多數(shù)環(huán)狀鹵代烯則由相應(yīng)的酮合成。在動(dòng)力學(xué)或熱力學(xué)控制下，環(huán)酮可以直接轉(zhuǎn)化為三氟甲磺酸烯醇酯，但不能直接轉(zhuǎn)化為1,2-加成反應(yīng)中常用的烯基鋰或烯基鎂。因此，需要開發(fā)出一種多步驟替代方法來1）將酮轉(zhuǎn)化為三氟甲磺酸烯醇酯；2）將三氟甲磺酸酯轉(zhuǎn)化為錫烷；3）將錫烷轉(zhuǎn)化為鹵化物。在溫和條件下，不經(jīng)有機(jī)錫中間體直接將三氟甲磺酸烯醇酯轉(zhuǎn)化為鹵代烯則可以簡化合成路線。
最早，Buchwald課題組在Pd催化下將三氟甲磺酸烯基酯轉(zhuǎn)化為溴化物或氯化物，但未形成碘化物，并且反應(yīng)涉及的昂貴的配體和高溫以及添加劑等限制了其應(yīng)用范圍。最近，Hayashi課題組在Ru催化下于室溫條件將三氟甲磺酸烯醇酯轉(zhuǎn)化為碘化物、溴化物或氯化物，但所需的Ru催化劑不合適商業(yè)生產(chǎn)，并且形成碘代烯的實(shí)例有限。近日，加州理工學(xué)院SarahE. Reisman課題組開發(fā)了一種鎳催化的三氟甲磺酸烯醇酯-鹵素交換反應(yīng)，可用于烯基碘化物、溴化物和氯化物的合成（Scheme 1），該成果近期發(fā)表于Angew. Chem. Int. Ed.（DOI: 10.1002/anie.201906815）。
（圖片來源：Angew. Chem. Int. Ed.）
首先，作者以三氟甲磺酸烯醇酯1a為模型底物、Ni(cod)2為催化劑，在DMA/THF（1:3）混合溶劑體系中通過改變鹵鹽制備得到烯基碘化物、溴化物或氯化物（Table 1）。隨后，作者篩選了多種Ni(II)預(yù)催化劑并發(fā)現(xiàn)，當(dāng)使用Ni(OAc)2·4H2O時(shí)，三個(gè)反應(yīng)均有很好的收率；當(dāng)使用Ni(OAc)2·4H2O（5 mol%）和10 mol% cod（Method B）時(shí)，可以良好的收率得到溴代烯和氯代烯，但只能以中等收率得到碘代烯（Entry 9）。為了提高碘代物的收率，作者篩選了添加劑。研究表明，加入20 mol%DMAP并提高催化劑的負(fù)載量（10 mol% Ni(OAc)4、10 mol% cod），可以提高2a的收率。然而，DMAP在碘代過程中的確切作用尚不清楚。此外，當(dāng)用5 mol% Ni時(shí)，許多底物轉(zhuǎn)化不完全（Entry 10）。因此，作者將Ni負(fù)載量提高至10 mol%，不僅可以提高轉(zhuǎn)化率、縮短反應(yīng)時(shí)間，還可以減少還原產(chǎn)物的形成（Method A）。
（圖片來源：Angew. Chem. Int. Ed.）
在確定最佳反應(yīng)條件后，作者考察了鎳催化鹵代反應(yīng)的底物范圍（Table 2）。該反應(yīng)可以耐受多種常見官能團(tuán)，包括胺、氨基甲酸酯、吡啶、烯烴、二烯、酯、酮和烯酮等。在化學(xué)選擇性鹵代反應(yīng)中，三氟甲磺酸烯基酯優(yōu)于三氟甲磺酸芳基酯、芳酰氯和硼酸芳基酯；然而，在芳基溴化物和碘化物存在下，會(huì)發(fā)生競爭性鹵化物交換。
碘代、溴代和氯代反應(yīng)的表現(xiàn)不盡相同：碘代條件（Method A）對(duì)約半數(shù)底物效果最佳；在碘代反應(yīng)變慢后，需要延長反應(yīng)時(shí)間和添加5.0當(dāng)量NaI來提高轉(zhuǎn)化率；然而，改進(jìn)的反應(yīng)條件往往伴隨著脫鹵的發(fā)生，使得烯烴很難與碘化烯分離。對(duì)于上述底物，可以通過用Ni(cod)2和烯醇非三氟甲磺酸酯來消除競爭性還原從而得到純的碘代烯。溴代和氯代反應(yīng)通常效率高，反應(yīng)也更穩(wěn)定。對(duì)于大多數(shù)底物，利用5 mol% Ni便可以實(shí)現(xiàn)完全轉(zhuǎn)化，而不需要DMAP。為了證明該反應(yīng)可以放大，作者在常溫下進(jìn)行了1 mmol規(guī)模反應(yīng)得到溴化物13b（產(chǎn)率95%）。
（圖片來源：Angew. Chem. Int. Ed.）
目前，該反應(yīng)的機(jī)理尚不清楚。以Ni(cod)2為催化劑進(jìn)行碘代反應(yīng)的初步研究表明，1a的反應(yīng)在低[Ni]時(shí)呈現(xiàn)誘導(dǎo)期（Scheme 2a）。Vmax/[Ni]曲線表明，該反應(yīng)對(duì)[Ni]具有正向依賴性。當(dāng)NaI的量超過1當(dāng)量時(shí)，1a的碘代速率沒有變化，但其對(duì)[1a]的依賴性更為復(fù)雜。一種可能是需要誘導(dǎo)期來形成活性NiI催化劑。在反應(yīng)中，EPR譜顯示存在與NiI-X絡(luò)合物一致的信號(hào)，但其僅占總[Ni]的2%，而用于測定非催化狀態(tài)催化劑的其他實(shí)驗(yàn)還沒有定論。
最后，作者通過交叉實(shí)驗(yàn)評(píng)價(jià)了三氟甲磺酸酯-鹵素交換的可逆性：在23 ℃、DMA/THF（1:3）條件下，用Ni(cod)2（10 mol %）處理24-OTf/25-Br（1:1）的混合溶液，未檢測到交叉產(chǎn)物25-OTf或24-Br的生成（Scheme 2b）；當(dāng)添加1.0當(dāng)量LiBr后得到24-Br（產(chǎn)率90%），但未檢測到25-OTf。作者通過1H NMR監(jiān)測反應(yīng)發(fā)現(xiàn)，當(dāng)體系中不存在鹵鹽時(shí)，24-OTf不發(fā)生氧化加成。將碘代烯25-I置于Ni(cod)2（10 mol%）和三氟甲磺酸堿金屬鹽（如NaOTf）中不會(huì)生成三氟甲磺酸烯醇酯（Scheme 2c）。上述實(shí)驗(yàn)表明，三氟甲磺酸烯基酯的氧化加成是不可逆的，或者在氧化加成絡(luò)合物中三氟甲磺酸酯-鹵素交換是快速和不可逆的。在這兩種情況下，三氟甲磺酸烯醇酯的不可逆消耗使得反應(yīng)能夠很好地生成相應(yīng)的鹵代烯，這與鎳催化的鹵素交換反應(yīng)形成鮮明對(duì)比，后者是熱力學(xué)驅(qū)動(dòng)的平衡過程。
（圖片來源：Angew. Chem. Int. Ed.）
結(jié)語：
Sarah E.Reisman課題組開發(fā)了一種鎳催化的三氟甲磺酸烯醇酯-鹵素交換反應(yīng)，可以良好到優(yōu)異的收率制備烯基碘化物、溴化物和氯化物，該反應(yīng)條件溫和并具有良好的官能團(tuán)耐受性。
