過渡金屬催化的自由基交叉偶聯(lián)反應是材料科學、生物學和有機化學中的基本轉化之一。盡管該研究領域已取得了顯著進步，但是由于sp3碳中心的親核反應性較弱，以及較難與金屬配合，導致sp3雜化碳中心的形成仍然充滿挑戰(zhàn)。近年來，如鹵化物、硅酮、二氫吡啶、羧酸、砜等多種烷基前體已被用于自由基交叉偶聯(lián)反應（Fig. 1A）。
伯胺普遍存在于生物活性天然產(chǎn)物和藥物分子中。作為廉價豐富的合成砌塊，胺廣泛應用于合成化學中。最近，Watson課題組將伯胺轉化為氧化還原活性的烷基吡啶鹽（Katritzky吡啶鹽）與芳基硼酸反應，實現(xiàn)了伯胺的Suzuki-Miyaura和Negishi交叉偶聯(lián)反應。隨后，Glorious、Shi等課題組利用Katritzky吡啶鹽相繼實現(xiàn)了烷基的Minisci反應和脫氨硼基化反應（Fig. 1B）。然而，目前仍未有胺作為烷基親電前體用于自由基交叉親電偶聯(lián)的報道，尤其是直接構建C(sp3)-C(sp3)和C(sp3)-C(sp)鍵的方法。近日，南京大學燕紅教授、王毅副教授、韓建林副教授共同報道了首例Ni催化烷基吡啶鹽和鹵化物經(jīng)C-N鍵活化的交叉親電偶聯(lián)反應（Fig. 1B）。相關研究成果發(fā)表在Sci. Adv.上（DOI: 10.1126/sciadv.aaw9516）。
（來源：Sci. Adv.）
研究初期，作者以4-碘甲苯1a和衍生自2-(苯并[d] [1,3]二氧雜環(huán)戊烯-5-基)乙-1-胺和2,4,6-三苯基吡喃四氟硼酸鹽的吡啶鹽1作為模型底物對反應條件進行篩選。結果發(fā)現(xiàn)，氬氣氛圍下，在2.5當量的鋅粉和10 mol%的NiBr2催化劑和10 mol%的三齒配體L3存在下，1a和1以77%的收率得到目標產(chǎn)物（entry1，F(xiàn)ig 1C）。
在最優(yōu)的反應條件下，作者考察了該交叉親電子偶聯(lián)反應的底物普適性（Fig. 2）。連有吸電子和給電子取代基（如：甲基、苯基、氯等）的芳基碘化物在該反應體系中都是耐受的，并以良好的收率得到偶聯(lián)產(chǎn)物1-8。多種烷基、噻唑基取代的吡啶鎓鹽同樣順利地得到所需產(chǎn)物9-18，收率為44%-73%。仲胺也可用作親電試劑，偶聯(lián)得到仲烷基取代的芳烴（19和20），收率分別為67%和71%。
作者發(fā)現(xiàn)底物還可以拓展至炔基鹵化物以形成C(sp3)-C(sp)鍵（Fig. 2B）。TIPS取代的溴乙炔能與一系列四氟硼酸鹽吡啶鹽反應，并以52%到71%的收率得到相應的烷基取代的炔烴23-28。此外，烷基溴化物在該體系下也能與Katritzky吡啶鹽發(fā)生偶聯(lián)以形成C(sp3)-C(sp3)鍵，并以中等收率得到相應的產(chǎn)物29-33（Fig. 2C）。
（來源：Sci. Adv.）
作者還將該策略應用于(+)-compactin和(+)-mevinolin內酯部分的合成，以往其需要10步合成，進一步證明其實用性。作者從市售的34開始，經(jīng)兩步反應引入苯基即可得到關鍵中間體35，收率為55%。
（來源：Sci. Adv.）
基于機理實驗和以往的文獻報道，作者推測該反應經(jīng)C-N鍵裂解和還原消除的自由基交叉偶聯(lián)途徑（Fig. 4）。最初，Ni(II)鹽經(jīng)過鋅粉還原得到活性Ni(0)催化劑，其與鹵化物2的C-X鍵經(jīng)氧化物加成得到中間體R-Ni(II) X A。隨后A經(jīng)鋅粉還原為R-Ni(I)中間體B，其與吡啶鎓鹽1進行第二次氧化加成。該步驟可能經(jīng)過逐步的單電子轉移進行，進而得到中間體C，然后生成R-Ni(III)(烷基)X中間體D。D經(jīng)還原消除得到所需的產(chǎn)物3和Ni(I)物種E，其被鋅還原以促進下一個催化循環(huán)。
（來源：Sci. Adv.）
總之，作者發(fā)展了新型的以烷基胺衍生的烷基吡啶四氟硼酸鹽為偶聯(lián)配偶體劑的交叉親電偶聯(lián)反應。該反應條件溫和，且能耐受包括高活性炔基溴化物的多種底物。該親電交叉偶聯(lián)策略將在烷基取代基的安裝和sp3碳的后期功能化方面具有良好的應用前景。
