大環(huán)分子macrocycles通常受到構(gòu)象約束，并且大環(huán)中取代基的大小會(huì)賦予分子平面手性，而很多平面手性是分子功能化的必須構(gòu)象。預(yù)測何時(shí)會(huì)出現(xiàn)平面手性以及有機(jī)合成平面手性困難重重。本文在前期研究的基礎(chǔ)上，挖掘成熟的脂肪酶CALB在對映和阻轉(zhuǎn)選擇性生物催化平面手性大環(huán)化合物的能力。此方法可使簡單的結(jié)構(gòu)單元以高對映選擇性形成大環(huán)，并允許人們進(jìn)一步修飾形成具有各種結(jié)構(gòu)特征的大環(huán)分子。
背景1：動(dòng)態(tài)動(dòng)力學(xué)拆分(dynamic kinetic resolution, DKR)是一項(xiàng)涉及過渡金屬催化和生物催化協(xié)同工作的策略。據(jù)文獻(xiàn)報(bào)道，該方法涉及一種過渡金屬絡(luò)合物催化底物（通常是仲醇或胺）的外消旋作用，以及一種酶（通常是脂肪酶）選擇性地酰化一種對映異構(gòu)體，隨后經(jīng)脫酰作用獲得所需的醇和胺（圖C）。
大環(huán)化合物能夠顯示拓展的分子框架，同時(shí)保留一定的構(gòu)象特征，且分子框架的尺寸會(huì)限制芳香族單元在骨架內(nèi)的旋轉(zhuǎn)。天然產(chǎn)物萜烯和大環(huán)肽中的平面手性現(xiàn)象很常見，在藥物發(fā)現(xiàn)中，阻轉(zhuǎn)異構(gòu)現(xiàn)象變得越來越明顯（圖1）。然而這類化合物在有機(jī)合成中面臨著艱巨的挑戰(zhàn)，即必須形成剛性的同時(shí)賦予高度的對映體選擇性。因此，阻轉(zhuǎn)選擇性的大環(huán)化是罕見的，而在環(huán)烷的形成過程中利用催化誘導(dǎo)不對稱的情況更為少見。
Fig. 1. Examples of planar chiral macrocycles in natural products and pharmaceuticals
該課題組前期發(fā)現(xiàn)Candida antarctica lipase B (CALB)在仲醇的DKR中獲得成功，本文在芐基二醇的大環(huán)內(nèi)酯化中使用了該酶（圖2A）。作者首先測試了具有未取代芳族核（1a）的分子，并以合理的收率獲得所需的非手性大環(huán)2a，接著測試了芳香基團(tuán)取代的環(huán)化影響，發(fā)現(xiàn)使用較大的溴取代基（二醇1c）進(jìn)行大環(huán)化的成功率最低。隨后作者重新設(shè)計(jì)了芳香族母核取代的起始二醇（圖2B中的5），結(jié)果以良好的收率和高對映選擇性獲得了所需的對環(huán)環(huán)烷6。盡管降低溫度會(huì)降低6的收率，但升高溫度不會(huì)對收率產(chǎn)生任何有利影響，也不會(huì)降低總對映體純度。
Fig. 2. Biocatalytic synthesis of planar chiral macrocycles employing a lipase CALB. (A and B) Development of the biocatalytic macrocyclization.為了檢測的CALB催化能力，研究人員測試了其對不同底物(如：芳香環(huán)取代基、長鏈端二酸)的活性，發(fā)現(xiàn)該脂肪酶都以一定的對映和阻轉(zhuǎn)選擇性催化相應(yīng)的大環(huán)產(chǎn)物的形成。
Fig. 3. Scope of the biocatalytic macrocyclization to afford planar chiral cyclophanes.
隨著對環(huán)境問題的普遍了解，生物催化可以提供創(chuàng)新的解決方案。通過生物催化DKR工藝獲得平面手性環(huán)烷具有巨大潛力：市售脂肪酶的熱穩(wěn)定性和高對映選擇性使其成為大環(huán)化工藝的理想選擇，且使用簡單結(jié)構(gòu)單元便可以快速建立手性復(fù)雜性。本文利用常見的二酸或二酯作為連接基，使用脂肪酶CALB將芳香族二醇順序?；饔脕磉M(jìn)行大環(huán)化，而芳香族二醇可進(jìn)行多樣化，此策略將為藥物開發(fā)提供便利。
來源：遇見生物
