在有機(jī)化學(xué)中，雜原子（N，O等）選擇性地轉(zhuǎn)移到有機(jī)分子中，可將廉價(jià)易得的商業(yè)原料轉(zhuǎn)化為高附加值的產(chǎn)品，這種策略已經(jīng)成功應(yīng)用于醫(yī)學(xué)、農(nóng)業(yè)化學(xué)、化學(xué)生物學(xué)和材料科學(xué)等領(lǐng)域。其中一些含有雜原子的三元環(huán)結(jié)構(gòu)有機(jī)分子，由于具有較大的環(huán)張力，在反應(yīng)過(guò)程中很容易進(jìn)行活化開(kāi)環(huán)，在雜原子轉(zhuǎn)移反應(yīng)中有著廣泛的應(yīng)用（Figure 1）。例如，含有兩個(gè)氧雜原子的二氧雜環(huán)丙烷類(lèi)化合物1已經(jīng)廣泛應(yīng)用于選擇性C-H鍵氧化反應(yīng)中。與1不同，含有一個(gè)氮原子和一個(gè)氧原子的氮氧雜環(huán)丙烷類(lèi)分子2中，根據(jù)反應(yīng)條件的差異以及氮氧雜環(huán)丙烷自身結(jié)構(gòu)的設(shè)計(jì)，可對(duì)分子選擇性地引入氧原子或者氮原子。最近幾年，類(lèi)似于氮氧雜環(huán)丙烷類(lèi)化合物，氮氧雜環(huán)丙烷鎓鹽或者二氮雜環(huán)丙烷鎓鹽3由于其既可以作為氧化試劑也可以作為胺化試劑，也得到了大量的研究（Figure 1A）。
另外一類(lèi)具有氮原子轉(zhuǎn)移潛力的是雙氮丙環(huán)類(lèi)化合物4，其可以簡(jiǎn)單的方式大規(guī)模制備，已經(jīng)在有機(jī)化學(xué)、化學(xué)生物學(xué)領(lǐng)域中得到了廣泛的應(yīng)用（Figure 1B）。傳統(tǒng)意義上，雙氮丙環(huán)類(lèi)化合物在反應(yīng)過(guò)程中一般是脫出一分子氮?dú)庑纬?strong>碳卡賓中間體，之后作為一類(lèi)碳試劑參與反應(yīng)。盡管雙氮丙環(huán)分子中含有含兩個(gè)氮原子的三元環(huán)結(jié)構(gòu)，但是將其氮原子利用起來(lái)參與的反應(yīng)鮮有報(bào)道。
Figure 1. Synthetic methods for strain-release-driven heteroatom transfer.
（來(lái)源：J. Am. Chem. Soc.）
二氮丙啶5可以很容易轉(zhuǎn)化為胺、肼和各種含氮雜環(huán)化合物。從逆合成的角度分析，可以認(rèn)為中間體5是“戴了口罩”的胺類(lèi)或者肼類(lèi)化合物。對(duì)于雙氮丙環(huán)化合物6，如果將其與當(dāng)量的羧酸類(lèi)化合物反應(yīng)得到二氮丙啶5，那么就可以利用雙氮丙環(huán)這一化合物通過(guò)氮原子轉(zhuǎn)移反應(yīng)，實(shí)現(xiàn)多種含氮化合物的構(gòu)建。根據(jù)這一設(shè)想，美國(guó)莫菲特癌癥中心研究所和南佛羅里達(dá)大學(xué)的Justin M. Lopchuk博士成功實(shí)現(xiàn)了雙氮丙環(huán)化合物作為親電胺基化試劑，與羧酸衍生物反應(yīng)，合成胺、肼和各種含氮雜環(huán)化合物（Figure 1B），相關(guān)研究成果發(fā)表在J. Am. Chem. Soc.上（DOI: 10.1021/jacs.0c09403）。
Figure 2. Inspiration anddevelopment of the diazirine-based decarboxylative amination.
（來(lái)源：J. Am. Chem. Soc.）
Krespan和Barton兩個(gè)課題組幾乎同時(shí)報(bào)道了以雙氮丙環(huán)作為胺化試劑與烷基自由基反應(yīng)合成亞胺類(lèi)化合物。例如雙氮丙環(huán)類(lèi)化合物7與過(guò)量的環(huán)己烷8在高溫165 ℃下反應(yīng)時(shí)，除了可以得到卡賓插入的產(chǎn)物10以外，還意外得到了中等收率的亞胺9（Figure 2A）。在Barton課題組的另一項(xiàng)工作中，他們發(fā)現(xiàn)硫代異羥肟酸酯11與雙氮丙環(huán)類(lèi)化合物6進(jìn)行反應(yīng)時(shí)，可以得到亞胺12和硫化物13的混合產(chǎn)物（Figure 2B）。當(dāng)在這項(xiàng)工作中使用20當(dāng)量的雙氮丙環(huán)化合物6時(shí)，發(fā)現(xiàn)亞胺12的收率可以得到大幅度的上升。值得注意的是，這兩項(xiàng)工作的反應(yīng)條件比較苛刻，缺乏實(shí)用性，而且雖然這些工作指出雙氮丙環(huán)類(lèi)化合物可以作為親電胺基化試，但是反應(yīng)僅僅實(shí)現(xiàn)了雙氮丙環(huán)化合物中一個(gè)氮原子的轉(zhuǎn)化。將其上面的兩個(gè)氮原子全部利用起來(lái)，還未有人實(shí)現(xiàn)（Figure 2）。
因此，開(kāi)發(fā)一種以雙氮丙環(huán)化合物作為胺化試劑且具有實(shí)用性的反應(yīng)，需要解決下列幾個(gè)重大挑戰(zhàn)：（i）使用更穩(wěn)定的自由基前體替代光和熱條件下不穩(wěn)定的硫代異羥肟酸酯11；（ii）避免光照或過(guò)度加熱下雙氮丙環(huán)類(lèi)化合物脫除氮?dú)獍l(fā)生卡賓插入反應(yīng)；（iii）將反應(yīng)中雙氮丙環(huán)的用量從20當(dāng)量（Barton的工作）減少至3當(dāng)量或更??；（iv）最重要的是避免亞胺的形成，而且當(dāng)兩個(gè)氮原子轉(zhuǎn)化時(shí)反應(yīng)不可停留在二氮丙啶中間體這一步。
為了克服這些挑戰(zhàn)，首先就要尋找一種合適的自由基前體。N-(酰氧基)鄰苯二甲酰亞胺14作為氧化還原活性酯（RAE），具有較高的穩(wěn)定性，可以由自然界中廣泛存在的羧酸制備，而且它們可以在過(guò)渡金屬催化或光化學(xué)條件下轉(zhuǎn)化為相應(yīng)的烷基，通?？梢杂米?strong>烷基自由基的前體。以14和6為底物，通過(guò)大量的反應(yīng)條件篩選，最終得到最佳的反應(yīng)條件。進(jìn)一步探究發(fā)現(xiàn)該反應(yīng)具有很好的官能團(tuán)兼容性，對(duì)于初級(jí)、二級(jí)、三級(jí)羧酸底物均適用。此外，反應(yīng)可以放大到克級(jí)規(guī)模，也可以用于一些天然產(chǎn)物及藥物的后期修飾。為了進(jìn)一步探究反應(yīng)的多樣性和適用性，脫羧胺化產(chǎn)物二氮丙啶可以通過(guò)選擇性水解生成相應(yīng)的伯胺或者肼類(lèi)化合物，還可以通過(guò)一鍋法合成雜環(huán)藥物等，簡(jiǎn)化了合成路線（Figure 3）。
Figure 3. Scope of thedecarboxylative amination of redox-active esters with diazirines.
（來(lái)源：J. Am. Chem. Soc.）
由于雙氮丙環(huán)化合物6本身含有氟原子，可以通過(guò)氟相技術(shù)如氟固相萃?。‵-SPE）或其他氟色譜方法，將全氟化分子與非全氟化組分輕松分離。這大大簡(jiǎn)化了二氮丙啶的合成以及其轉(zhuǎn)化為相應(yīng)的胺、肼或雜環(huán)的純化的過(guò)程（Figure 4）。
Figure 4. Application of the decarboxylative amination ofredox-active esters with diazirines to fluorous phase synthesis.
（來(lái)源：J. Am. Chem. Soc.）
小結(jié)：
Justin M. Lopchuk課題組報(bào)道了在氧化還原活性酯的脫羧胺化反應(yīng)中，雙氮丙環(huán)類(lèi)化合物可以作為單氮和雙氮親電胺化試劑，通過(guò)脫羧胺化合成二氮丙啶，并且其可以一鍋法選擇性地轉(zhuǎn)化為胺、肼和各種含氮雜環(huán)化合物。該方法具有很好的底物適用性和官能團(tuán)兼容性。而且由于使用的雙氮丙環(huán)化合物含有氟原子取代，在胺化過(guò)程中可以利用氟相技術(shù)進(jìn)行分離，大大簡(jiǎn)化了純化步驟。
