在有機化學(xué)中，雜原子（N，O等）選擇性地轉(zhuǎn)移到有機分子中，可將廉價易得的商業(yè)原料轉(zhuǎn)化為高附加值的產(chǎn)品，這種策略已經(jīng)成功應(yīng)用于醫(yī)學(xué)、農(nóng)業(yè)化學(xué)、化學(xué)生物學(xué)和材料科學(xué)等領(lǐng)域。其中一些含有雜原子的三元環(huán)結(jié)構(gòu)有機分子，由于具有較大的環(huán)張力，在反應(yīng)過程中很容易進行活化開環(huán)，在雜原子轉(zhuǎn)移反應(yīng)中有著廣泛的應(yīng)用（Figure 1）。例如，含有兩個氧雜原子的二氧雜環(huán)丙烷類化合物1已經(jīng)廣泛應(yīng)用于選擇性C-H鍵氧化反應(yīng)中。與1不同，含有一個氮原子和一個氧原子的氮氧雜環(huán)丙烷類分子2中，根據(jù)反應(yīng)條件的差異以及氮氧雜環(huán)丙烷自身結(jié)構(gòu)的設(shè)計，可對分子選擇性地引入氧原子或者氮原子。最近幾年，類似于氮氧雜環(huán)丙烷類化合物，氮氧雜環(huán)丙烷鎓鹽或者二氮雜環(huán)丙烷鎓鹽3由于其既可以作為氧化試劑也可以作為胺化試劑，也得到了大量的研究（Figure 1A）。
另外一類具有氮原子轉(zhuǎn)移潛力的是雙氮丙環(huán)類化合物4，其可以簡單的方式大規(guī)模制備，已經(jīng)在有機化學(xué)、化學(xué)生物學(xué)領(lǐng)域中得到了廣泛的應(yīng)用（Figure 1B）。傳統(tǒng)意義上，雙氮丙環(huán)類化合物在反應(yīng)過程中一般是脫出一分子氮氣形成碳卡賓中間體，之后作為一類碳試劑參與反應(yīng)。盡管雙氮丙環(huán)分子中含有含兩個氮原子的三元環(huán)結(jié)構(gòu)，但是將其氮原子利用起來參與的反應(yīng)鮮有報道。
Figure 1. Synthetic methods for strain-release-driven heteroatom transfer.
（來源：J. Am. Chem. Soc.）
二氮丙啶5可以很容易轉(zhuǎn)化為胺、肼和各種含氮雜環(huán)化合物。從逆合成的角度分析，可以認(rèn)為中間體5是“戴了口罩”的胺類或者肼類化合物。對于雙氮丙環(huán)化合物6，如果將其與當(dāng)量的羧酸類化合物反應(yīng)得到二氮丙啶5，那么就可以利用雙氮丙環(huán)這一化合物通過氮原子轉(zhuǎn)移反應(yīng)，實現(xiàn)多種含氮化合物的構(gòu)建。根據(jù)這一設(shè)想，美國莫菲特癌癥中心研究所和南佛羅里達大學(xué)的Justin M. Lopchuk博士成功實現(xiàn)了雙氮丙環(huán)化合物作為親電胺基化試劑，與羧酸衍生物反應(yīng)，合成胺、肼和各種含氮雜環(huán)化合物（Figure 1B），相關(guān)研究成果發(fā)表在J. Am. Chem. Soc.上（DOI: 10.1021/jacs.0c09403）。
Figure 2. Inspiration anddevelopment of the diazirine-based decarboxylative amination.
（來源：J. Am. Chem. Soc.）
Krespan和Barton兩個課題組幾乎同時報道了以雙氮丙環(huán)作為胺化試劑與烷基自由基反應(yīng)合成亞胺類化合物。例如雙氮丙環(huán)類化合物7與過量的環(huán)己烷8在高溫165 ℃下反應(yīng)時，除了可以得到卡賓插入的產(chǎn)物10以外，還意外得到了中等收率的亞胺9（Figure 2A）。在Barton課題組的另一項工作中，他們發(fā)現(xiàn)硫代異羥肟酸酯11與雙氮丙環(huán)類化合物6進行反應(yīng)時，可以得到亞胺12和硫化物13的混合產(chǎn)物（Figure 2B）。當(dāng)在這項工作中使用20當(dāng)量的雙氮丙環(huán)化合物6時，發(fā)現(xiàn)亞胺12的收率可以得到大幅度的上升。值得注意的是，這兩項工作的反應(yīng)條件比較苛刻，缺乏實用性，而且雖然這些工作指出雙氮丙環(huán)類化合物可以作為親電胺基化試，但是反應(yīng)僅僅實現(xiàn)了雙氮丙環(huán)化合物中一個氮原子的轉(zhuǎn)化。將其上面的兩個氮原子全部利用起來，還未有人實現(xiàn)（Figure 2）。
因此，開發(fā)一種以雙氮丙環(huán)化合物作為胺化試劑且具有實用性的反應(yīng)，需要解決下列幾個重大挑戰(zhàn)：（i）使用更穩(wěn)定的自由基前體替代光和熱條件下不穩(wěn)定的硫代異羥肟酸酯11；（ii）避免光照或過度加熱下雙氮丙環(huán)類化合物脫除氮氣發(fā)生卡賓插入反應(yīng)；（iii）將反應(yīng)中雙氮丙環(huán)的用量從20當(dāng)量（Barton的工作）減少至3當(dāng)量或更?。唬╥v）最重要的是避免亞胺的形成，而且當(dāng)兩個氮原子轉(zhuǎn)化時反應(yīng)不可停留在二氮丙啶中間體這一步。
為了克服這些挑戰(zhàn)，首先就要尋找一種合適的自由基前體。N-(酰氧基)鄰苯二甲酰亞胺14作為氧化還原活性酯（RAE），具有較高的穩(wěn)定性，可以由自然界中廣泛存在的羧酸制備，而且它們可以在過渡金屬催化或光化學(xué)條件下轉(zhuǎn)化為相應(yīng)的烷基，通常可以用作烷基自由基的前體。以14和6為底物，通過大量的反應(yīng)條件篩選，最終得到最佳的反應(yīng)條件。進一步探究發(fā)現(xiàn)該反應(yīng)具有很好的官能團兼容性，對于初級、二級、三級羧酸底物均適用。此外，反應(yīng)可以放大到克級規(guī)模，也可以用于一些天然產(chǎn)物及藥物的后期修飾。為了進一步探究反應(yīng)的多樣性和適用性，脫羧胺化產(chǎn)物二氮丙啶可以通過選擇性水解生成相應(yīng)的伯胺或者肼類化合物，還可以通過一鍋法合成雜環(huán)藥物等，簡化了合成路線（Figure 3）。
Figure 3. Scope of thedecarboxylative amination of redox-active esters with diazirines.
（來源：J. Am. Chem. Soc.）
由于雙氮丙環(huán)化合物6本身含有氟原子，可以通過氟相技術(shù)如氟固相萃?。‵-SPE）或其他氟色譜方法，將全氟化分子與非全氟化組分輕松分離。這大大簡化了二氮丙啶的合成以及其轉(zhuǎn)化為相應(yīng)的胺、肼或雜環(huán)的純化的過程（Figure 4）。
Figure 4. Application of the decarboxylative amination ofredox-active esters with diazirines to fluorous phase synthesis.
（來源：J. Am. Chem. Soc.）
小結(jié)：
Justin M. Lopchuk課題組報道了在氧化還原活性酯的脫羧胺化反應(yīng)中，雙氮丙環(huán)類化合物可以作為單氮和雙氮親電胺化試劑，通過脫羧胺化合成二氮丙啶，并且其可以一鍋法選擇性地轉(zhuǎn)化為胺、肼和各種含氮雜環(huán)化合物。該方法具有很好的底物適用性和官能團兼容性。而且由于使用的雙氮丙環(huán)化合物含有氟原子取代，在胺化過程中可以利用氟相技術(shù)進行分離，大大簡化了純化步驟。
