導(dǎo)讀：
在過去幾十年中，已實現(xiàn)蓮花烷類生物堿（Hasubanan）的不對稱合成。然而，對于此類天然產(chǎn)物家族中其它成員的發(fā)散性合成仍然未知。近日，瑞士洛桑聯(lián)邦理工學(xué)院祝介平教授課題組報道了四個代表性成員的對映選擇性全合成。值得注意的是，通過三環(huán)化合物的催化對映選擇性構(gòu)建，可形成三種不同的分子內(nèi)C-N鍵，從而形成三種不同的蓮花烷類生物堿。其中，將氮雜-邁克爾加成用于構(gòu)建(-)-cepharamine中的氮雜-[4.4.3]-螺槳烷（propellane）結(jié)構(gòu)，而氧化/雙重脫保護/分子內(nèi)半酰胺形成過程用來構(gòu)建(-)-cepharatines A和C中的橋聯(lián)6/6/6/6四環(huán)骨架，多米諾溴化/雙重脫保護/環(huán)化過程可用于構(gòu)建(-)-sinoracutine中的6/6/5/5稠合四環(huán)骨架。相關(guān)研究成果發(fā)表在Nat. Commun.上（DOI: 10.1038/s41467-020-20274-1）。
（圖片來源：Nat. Commun.）
正文：
橋聯(lián)四環(huán)A，特別是其對映異構(gòu)體ent-A，是嗎啡類生物堿的核心結(jié)構(gòu)，如(-)-salutaridine（1）和(-)-morphine（2，嗎啡）（Fig. 1a）。同時，C-N鍵從C9到C14的1,2-移位會生成氮雜-[4.4.3]-螺槳烷結(jié)構(gòu)B，為蓮花烷類生物堿的基本骨架，如(-)-hasubanonine（3）和(-)-cepharamine（4）。最近，具有C和D四環(huán)骨架的天然產(chǎn)物已被成功分離，進一步擴展了蓮花烷類生物堿的多樣性。如從金線吊烏龜中分離出帶有橋聯(lián)哌啶環(huán)的cepharatines A（5），C（6），B（7）和D（8），從防己科中分離出具有6/6/5/5四環(huán)骨架的(-)-sinoracutine（9，抗氧化活性）和(-)-sinoraculine（10）。此外，嗎啡類和蓮花烷類生物堿可通過生物法合成，如2和3都是由1生物合成，其中涉及(R)-或(S)-reticuline（11）的分子內(nèi)氧化偶聯(lián)（Fig. 1b）。
（圖片來源：Nat. Commun.）
蓮花烷類生物堿與嗎啡類生物堿的結(jié)構(gòu)相似，已引起化學(xué)家的廣泛關(guān)注。自1970年Ibuka等首次合成(±)-hasubanonine（3），(±)-cepharamine（4）和(±)-metaphanine以來，已開發(fā)出多種策略來構(gòu)建此類天然產(chǎn)物家族獨特的螺槳烷骨架。然而，直到1998年，Schultz和Wang等使用手性助劑才首次實現(xiàn)其不對稱全合成。2011年，Herzon等開發(fā)了一種有效的不對稱合成方法，實現(xiàn)蓮花烷類的生物堿和尖防己堿（acutumine）生物堿的合成。在-90 °C下，將炔基鋰13非對映選擇性加成到N-甲基亞胺14中，從而得到關(guān)鍵中間體15（Fig. 1c）。同時，Reisman等開發(fā)了一種通用的策略，涉及將格氏試劑16非對映選擇性加成到手性N-叔丁烷亞磺酰胺17中，從而在18中的C14位形成季碳立體中心（Fig. 1d）。同時，中間體18作為發(fā)散合成合成(-)-8-demethoxyrunanine和(-)-cepharatines A（5），C（6）和D（8）的通用中間體。最近，Kim等完成了(-)-runanine，(-)-8-demethoxyrunanine以及(-)-cepharatine D（8）的的全合成。在0 °C下用KOtBu處理對映體富集的手性氨基酯19（ee 97％），得到烯醇鹽20，再經(jīng)5-exo-環(huán)化，得到手性吡咯烷21（ee 95％）（Fig. 1e）。上述反應(yīng)存在一個共同的特點，即初始就引入手性α-叔胺（C14）。此外，Trauner等開發(fā)了一種涉及C13季碳立體中心的構(gòu)建方法，從而合成(-)-sinoracutine（9）。因此，23與22經(jīng)氧雜-邁克爾加成反應(yīng)得到24，經(jīng)克萊森重排得到醛25，從而實現(xiàn)C6到C13的手性轉(zhuǎn)移（Fig. 1f）。迄今為止，尚未實現(xiàn)關(guān)于蓮花烷類生物堿的所有三種結(jié)構(gòu)（B，C，D）的發(fā)散性全合成報道。
逆合成分析（Fig. 2）。首先，稠合環(huán)戊烯酮26（n=1）經(jīng)分子內(nèi)α-胺化作用形成C5-N鍵，可得到sinoracutine（9）（pathway a）。其次，環(huán)己烯酮27（n=2）經(jīng)分子內(nèi)氮雜-邁克爾加成形成C14-N鍵，可獲得cepharamine（4）中的氮雜-[4.4.3]-螺槳烷骨架（pathway b）。同時，環(huán)己烯酮27可氧化成α-二酮，再經(jīng)脫保護和分子內(nèi)半酰胺的形成構(gòu)建C6-N鍵，從而獲得cepraharatines A（5）和C（6）。此外，可通過β-萘酚29與硝基乙烯（30）經(jīng)對映選擇性脫芳化邁克爾加成反應(yīng)得到26和27。
（圖片來源：Nat. Commun.）
關(guān)鍵中間體38的合成（Fig. 3）。以醛31為初始底物，經(jīng)Wacker氧化、羥醛縮合、芳構(gòu)化、獲得73％收率的β-萘酚32。32與烯丙基溴經(jīng)烯丙基化得到33，再經(jīng)區(qū)域選擇性的克萊森重排，以86％的總收率獲得α-烯丙基-β-萘酚29。通過使用(1R,2R)-Takemoto-硫脲催化劑34，可將29脫芳香化邁克爾加成至硝基乙烯（30）中，獲得66％收率的α,α-二取代β-萘醌28。28經(jīng)1,4-還原得到35，35經(jīng)LiAlH4還原后再與氯甲酸甲酯經(jīng)化學(xué)選擇性N-酰化反應(yīng)，得到氨基甲酸甲酯36。36經(jīng)LiAlH4還原得到N-甲胺37，再將仲醇原位氧化為酮得到38，作為合成(-)-sinoracutine（9），(-)-cepharamine（4），(-)-cepharatines A（5）和 C（6）的關(guān)鍵中間體。
（圖片來源：Nat. Commun.）
(-)-Sinoracutine（9）的全合成（Fig. 4）。38經(jīng)Wacker氧化獲得78％收率的二酮中間體39，再在叔丁醇鉀的甲苯和叔丁醇的溶液中反應(yīng)，可獲得91％收率的三環(huán)烯酮26。26在過量DDQ存在下于DCE中進行脫氫反應(yīng)，獲得81％收率的三環(huán)40。隨后，作者進行多次嘗試后發(fā)現(xiàn)，當(dāng)在-78 °C下用LHMDS對40進行質(zhì)子化，然后加入NBS，可獲得78％收率的α-溴代酮43。同時，可在TFA的二氯甲烷溶液中，可將43中的O-MOM和N-Boc基團去除，再經(jīng)環(huán)化反應(yīng)，并用NaHCO3水溶液處理即可得到(-)-sinoracutine，收率90％。
（圖片來源：Nat. Commun.）
(-)-Cepharatines A（5）和C（6）的全合成（Fig. 5）。首先，在第二代Grubbs催化劑存在下，末端烯烴38與異丙烯基硼酸頻哪醇酯（45）經(jīng)復(fù)分解反應(yīng)，再用過硼酸鈉氧化，以62％的收率得到二酮44。其經(jīng)堿促進分子內(nèi)的醇醛縮合，以70％的收率獲得所需的三環(huán)烯酮27。隨后，用LHMDS對27進行質(zhì)子化，然后用MoOPH試劑進行羥基化，生成α-羥基酮47，為單一非對映異構(gòu)體，收率為74％。在50 °C的DCE中用DDQ對47進行脫氫，得到高度共軛的中間體48，收率為68％。緊接著，用DMP氧化α-羥基酮48獲得二酮49，再加入TFA后，以78％的總收率獲得(-)-cepharatine A。同時，可在溫和的酸性條件下，由(-)-cepharatine A（5）合成(-)-cepharatine C（6）。
（圖片來源：Nat. Commun.）
(-)-Cepharamine（4）的全合成（Fig. 6）。首先，用TMSOTf和2,6-二甲基吡啶攪拌27的二氯甲烷溶液，然后加入TBAF，通過多米諾N-去保護/分子內(nèi)氮雜-邁克爾加成反應(yīng)形成氮雜-[4.4.3]-螺槳烷骨架50。隨后，50經(jīng)區(qū)域選擇性C6-硫縮酮化形成螺硫基縮酮51，再用硫酸二甲酯捕獲所得的烯醇鹽，得到甲基烯醇醚52。最后，在酸性氧化條件（PIFA，TFA，rt）下，將二硫代縮酮水解為酮，并除去O-MOM基團，以91％的收率得到(-)-cepharamine （4）。
（圖片來源：Nat. Commun.）
總結(jié)：
瑞士洛桑聯(lián)邦理工學(xué)院祝介平教授課題組報道了一種發(fā)散性全合成蓮花烷類生物堿衍生物的合成策略，合成了(-)-cepharamine（4）、(-)-cepharatine A（5）、(-)-cepharatine C（6）和(-)-sinoracutine（9）。值得注意的是，具有適當(dāng)官能化的四級C13立體中心中間體38的構(gòu)建對于反應(yīng)至關(guān)重要，可選擇性地形成C5-N、C6-N和C14-N鍵。
