華東理工大學(xué)鄧衛(wèi)平教授課題組設(shè)計(jì)開(kāi)發(fā)了結(jié)構(gòu)新穎、反應(yīng)性質(zhì)獨(dú)特的吲哚離域1,3-偶極體（IDDP），并通過(guò)其參與的催化不對(duì)稱[3 + 2]環(huán)加成反應(yīng)，實(shí)現(xiàn)了手性環(huán)戊烷并[b]吲哚和吡咯并[1,2-a]吲哚兩類重要稠環(huán)吲哚化合物的結(jié)構(gòu)發(fā)散性、高立體選擇性合成。
吲哚是自然界中分布最廣的雜環(huán)之一，相應(yīng)的吲哚衍生物在合成化學(xué)、生物醫(yī)藥、材料化工等領(lǐng)域均有著重要應(yīng)用。其中，手性稠環(huán)吲哚骨架衍生物以其獨(dú)特的理化性質(zhì)和廣泛的生理活性，在藥物分子、天然產(chǎn)物及活性化合物中占有重要地位，因此，其催化不對(duì)稱合成研究已引起了有機(jī)合成化學(xué)家和藥物化學(xué)家們的廣泛關(guān)注。鑒于結(jié)構(gòu)多樣性導(dǎo)向的有機(jī)合成化學(xué)和創(chuàng)新藥物研究對(duì)新型合成方法和策略的不斷需求，設(shè)計(jì)開(kāi)發(fā)具有多重反應(yīng)位點(diǎn)、能夠?qū)崿F(xiàn)結(jié)構(gòu)發(fā)散性合成的新型吲哚類合成子，高效、高選擇性的構(gòu)建結(jié)構(gòu)多樣的手性稠環(huán)吲哚骨架依然具有重要意義。
近年來(lái)，華東理工大學(xué)鄧衛(wèi)平教授課題組一直致力于手性稠環(huán)吲哚骨架的催化不對(duì)稱構(gòu)建研究，構(gòu)建了一系列結(jié)構(gòu)多樣的吲哚并五元、六元和七元環(huán)骨架(ACS Catal., 2016, 6, 5685; Adv. Synth. Catal., 2018, 360, 2191; Adv. Synth. Catal., 2018, 360, 2843; Org. Chem. Front., 2018, 5, 3430; J. Org. Chem., 2019,84, 11186; Org. Lett., 2019, 21, 5514; Org. Lett., 2020, 22, 4026; Org. Lett., 2020, 22, 4547; Angew. Chem. Int. Ed., 2020, 59, 1238; Sci. China Chem., 2020, 63, 911)。最近，該課題組又將吲哚骨架與烯丙醇模塊進(jìn)行巧妙融合，設(shè)計(jì)了結(jié)構(gòu)簡(jiǎn)單且易于制備的乙烯基吲哚并噁唑酮化合物，其在金屬催化劑（鈀或銥）作用下，脫除二氧化碳，可以獲得反應(yīng)性質(zhì)獨(dú)特的吲哚離域1,3-偶極體（IDDP）。理論上，由于吲哚環(huán)的離域作用，IDDP能夠以氮雜1,3-偶極體（NCC）和全碳1,3-偶極體（3C）兩種形式參與反應(yīng)，因此該活性反應(yīng)中間體有望為結(jié)構(gòu)多樣性構(gòu)建手性吲哚稠環(huán)骨架提供新的思路。作者通過(guò)選擇合適的親偶極體和催化體系，高區(qū)域選擇性的實(shí)現(xiàn)了手性環(huán)戊烷并[b]吲哚及吡咯并[1,2-a]吲哚兩類重要化合物的結(jié)構(gòu)發(fā)散性合成（圖1）。
圖1. 吲哚離域1,3-偶極體的設(shè)計(jì)及其在手性稠環(huán)吲哚化合物結(jié)構(gòu)發(fā)散性合成中的應(yīng)用研究
圖2. 金屬鈀催化不對(duì)稱[3 + 2]環(huán)加成反應(yīng)的配體篩選
在Pd2(dba)3·CHCl3/(R, Ra)-L1f催化體系下，作者對(duì)反應(yīng)條件進(jìn)一步優(yōu)化后，對(duì)底物的普適性進(jìn)行考察（圖3），該催化體系對(duì)含有不同取代基的乙烯基吲哚并惡唑酮1與亞芐基丙二腈2均具有較好的兼容性，以優(yōu)秀的收率、區(qū)域選擇性和立體選擇性合成了一系列取代基多樣的手性環(huán)戊烷并[b]吲哚化合物3（21例）。
圖3. 金屬鈀催化不對(duì)稱[3 + 2]環(huán)加成反應(yīng)的底物拓展
值得注意的是，在上述最佳條件下作者還嘗試選擇2-氰基-3-芳基-丙烯酸酯5作為底物對(duì)該反應(yīng)進(jìn)行考察（圖4）。該反應(yīng)能夠順利進(jìn)行并以較好的收率、優(yōu)秀的立體選擇性得到了一系列含有3個(gè)連續(xù)手性中心（包含一個(gè)季碳手性中心）的環(huán)戊烷并[b]吲哚化合物6。
圖4. 含有3個(gè)連續(xù)手性中心的環(huán)戊烷并[b]吲哚化合物的不對(duì)稱合成
為了進(jìn)一步探究該吲哚離域1,3-偶極體作為氮雜1,3-偶極體在稠環(huán)吲哚合成中的應(yīng)用，作者設(shè)計(jì)了金屬銥活化的乙烯基吲哚并惡唑酮與異硫脲類含氮雜環(huán)親核催化劑活化的酸酐間的[3 + 2]環(huán)加成反應(yīng)，高效構(gòu)建吡咯并[1,2-a]吲哚骨架（圖5）。通過(guò)系統(tǒng)的反應(yīng)條件優(yōu)化，最終確定金屬銥絡(luò)合物A1與
