天然產(chǎn)物是藥物先導(dǎo)化合物發(fā)現(xiàn)的重要來源，尤其是大環(huán)類天然產(chǎn)物，在藥物研發(fā)中起重要作用。但由于動、植物基因組等生物學(xué)信息的有限性，以及立體選擇性人工合成的困難，導(dǎo)致獨特的大環(huán)類化學(xué)空間不足，特別是含有多取代的丁二烯骨架的大環(huán)類先導(dǎo)化合物更是稀缺。
為了解決這一難題，中國科學(xué)院上海藥物研究所楊偉波課題組發(fā)現(xiàn)了一種高效、高立體選擇性合成多取代的丁二烯骨架的方法，并采用仿生模塊化的策略，成功實現(xiàn)了多取代丁二烯大環(huán)內(nèi)酰胺化合物的構(gòu)建。相關(guān)成果于近日在線發(fā)表于Journal of the American Chemical Society雜志（DOI: 10.1021/jacs.0c00078）。研究表明，這類新型的大環(huán)內(nèi)酰胺可以增強多藥耐藥的KBV200細(xì)胞對抗腫瘤藥物長春瑞濱的敏感性，逆轉(zhuǎn)倍數(shù)最高可以達(dá)到193倍。同時，為了更好地指導(dǎo)后續(xù)分子模塊的設(shè)計，課題組又通過動力學(xué)實驗、反應(yīng)中間體實驗以及DFT計算，對反應(yīng)的機理進(jìn)行了細(xì)致的研究。研究結(jié)果共同驗證了這一反應(yīng)是通過一種新型的零價鈀卡賓的途徑進(jìn)行的，而非傳統(tǒng)意義上的二價鈀卡賓途徑。這為卡賓偶聯(lián)反應(yīng)提供了一種新的設(shè)計思路。
上海藥物所研究員楊偉波與溫州大學(xué)教授夏遠(yuǎn)志以及加州大學(xué)教授Houk為論文的共同通訊作者，上海藥物所博士研究生宋必超為第一作者。該研究得到遼寧科技大學(xué)教授張志強、上海藥物所副研究員全海天及研究員樓麗廣的支持，該項目獲得國家自然科學(xué)基金委、科技部、中科院、上海市科委等的資助。
圖：立體選擇性構(gòu)建多取代丁二烯及大環(huán)類抑制劑
（圖片來源：J. Am. Chem. Soc.）
