Scheme 1. a) The divergentbiosynthetic pathways lead to remarkablepolyketide diversity. Scheme 1. b) Macrocyclicpolyketide substrates (formal products of Claisen condensations at the terminiof native, linear polyketide chains) are prepared from a synthetic precursor byozonolysis. F = fungal. S = bacterial (streptomyces). CoA = coenzyme A. Scheme 2. Synthesis of precursors3 and 4 by a Birch reduction. 為了驗(yàn)證這一假設(shè)，作者選擇了環(huán)六酮類化合物作為合適的底物，并通過從芳香二醇1進(jìn)行Birch還原，然后分別雙氧化為二烯3，或單硅烷化并氧化為4來制備相應(yīng)的前體（Scheme 2）。隨后，3的兩次臭氧分解允許將所需的環(huán)十二烷己酮5原位制備為兩個(gè)互變異構(gòu)的1：1.6混合物（Scheme 3a）。 Scheme 3. a）Yield determined by NMR using internal standards. Scheme 3. b）Isolated yield. c）Polyketide patterns are indicated in bold and thefolding modes denoted in superscript and by color code: F (blue, fungal)C(4)-C(9) and C(2)-C(11); S (red, bacterial) C(10)-C(5) and C(12)-C(3);undifferentiated(green); chromone (orange). 然而，在溶液中可觀察到具有真菌聚酮模式的靈敏的萘酸9F中間體，該中間體在分離后迅速脫羧為萘-三醇10F。在沒有催化劑的情況下，主要產(chǎn)物為細(xì)菌萘聚酮11S（62%）和12S（16%），且穩(wěn)定性較好。沒有發(fā)生11S到12S的相互轉(zhuǎn)化和12S到10F的脫羧，這進(jìn)一步支持了區(qū)域發(fā)散retro-Claisen反應(yīng)的概念。此外，Takemoto催化劑的加入導(dǎo)致了區(qū)域選擇性的反轉(zhuǎn)，表明小分子催化控制聚酮環(huán)化級聯(lián)的可行性。當(dāng)使用有機(jī)堿重氮雙環(huán)十一烯（DBU）時(shí)，不同環(huán)化的程度更加明顯，從而產(chǎn)生不同折疊的產(chǎn)物13S（36%）、10F（37%）和中間體14F（26%，Scheme 3e）。隨后13S的有氧氧化產(chǎn)生萘醌15S（76%）。在DBU中，乙腈中只產(chǎn)生真菌中間產(chǎn)物14F（63%），該中間產(chǎn)物被降解成10F，并被氧化成具有生物活性的萘醌16F（96%）。 為了模擬酶法酮類加工過程（Scheme 4a），部分還原的前體4被臭氧氧化，并用大量的催化劑HCl處理，以誘導(dǎo)溫和的去保護(hù)過程，產(chǎn)生幾種互變異構(gòu)混合物的底物17（Scheme 4b）。由于底物17的跨環(huán)羥醛環(huán)化反應(yīng)有五種不同的羥醛加成產(chǎn)物，需要通過精確的區(qū)分來控制小分子催化劑的氧化模式。硫脲催化劑引發(fā)了發(fā)散的羥醛加成反應(yīng)，形成了不同的含氧中間體(±)-18和(±)-19（Scheme 4c）。結(jié)果表明，Takemoto催化劑具有特別高的催化活性，并通過對堿性官能團(tuán)和主鏈進(jìn)行改性，考察了催化劑的催化性能和選擇性。 Scheme 4. a）Yield determined by NMR using an internal standard. 咪唑基催化劑（cat.1）具有較高的產(chǎn)率和中等的選擇性，而含有吡啶基（cat.2）的催化劑則可以提高總收率。含仲胺部分的催化劑（cat.3 或cat.4）產(chǎn)生極少或沒有活性和與丙基連接的叔胺（cat.5），且轉(zhuǎn)化率低。然而，乙烯橋聯(lián)的叔胺同系物（cat.6）選擇性高，產(chǎn)率高。分離的 (±)-19可以確定相對非對映異構(gòu)體構(gòu)型，具有不同氧化模式的羥醛加成產(chǎn)物(±)-18也以低水平被分離。然后，將催化劑控制的羥醛加成與所開發(fā)的方案相結(jié)合，完成了合成芳香族聚酮天然產(chǎn)物的環(huán)化級聯(lián)反應(yīng)。 Scheme 4. b）Reactions performed with 10.0 μmol of substrate 17 in CDCl3 (7.00 mmolL-1). 在無cat.6的乙腈中用DBU處理部分還原的大環(huán)17，產(chǎn)生未知的萘二醇20S，即使在惰性條件下也會(huì)在幾個(gè)小時(shí)內(nèi)分解（Scheme 5a, 34%）。引人注目的是，17的轉(zhuǎn)化使用了cat.6，影響催化劑控制的Aldol/Retro-Claisen/Aldol縮合/脫羧級聯(lián)反應(yīng)生成真菌聚酮化合物21F，具有很好的選擇性。此外，雖然用過量的TfOH處理17只會(huì)導(dǎo)致分解，但添加了cat.6，可以71%的分離收率得到(±)-19，可用等摩爾量的TfOH轉(zhuǎn)化為色酮22（Scheme5b, 49%）。為了進(jìn)一步證明催化劑控制的聚酮環(huán)化級聯(lián)用于天然產(chǎn)物合成，研究了萘二醇21F的有氧氧化，它有效地提供了白花丹素（23F）和7-甲基胡桃醌（24F）（Scheme5c）。 Scheme5. Catalyst-controlled transannular polyketide cyclization cascades ofpartially reduced macrocyclic polyketides.
來源：遇見生物
