軸手性（雜）聯(lián)芳基骨架在藥物開發(fā)、催化劑設計和材料科學等研究領域有著廣泛應用。因此，該類骨架的不對稱構筑引起了合成化學家們的持續(xù)關注。近年來，結構多樣的軸手性骨架的合成策略相繼被開發(fā)出來。其中，軸手性六元氮雜聯(lián)芳基骨架是一類十分重要的合成目標。如圖1所示，艾滋病整合酶抑制劑BI 224436是包含喹啉環(huán)的阻轉異構體；手性配體QUINAP的核心結構是軸手性異喹啉環(huán)等。目前，軸手性六元氮雜聯(lián)芳基骨架的催化不對稱合成方法主要可以分為偶聯(lián)、（動態(tài)）動力學拆分/不對稱反應、去對稱化和立體選擇性的芳（雜）環(huán)構建四大類（圖1）。金屬催化的方法建立較早，發(fā)展迅速。與之相比，有機催化的策略報道十分有限。
圖1 軸手性六元氮雜聯(lián)芳基骨架的生物活性分子、手性配體和有機催化合成方法 近日，安徽中醫(yī)藥大學程道娟和菏澤學院邵友東研究團隊利用亞胺離子-聯(lián)烯胺串聯(lián)催化實現(xiàn)了軸手性3-喹啉甲醛的“一鍋”兩步合成。該方法學在溫和的反應條件下以優(yōu)異的產(chǎn)率和對映選擇性（高達96%產(chǎn)率，高達99% ee）高效構建了一系列官能團多樣的含有3位甲?；妮S手性4-芳基喹啉類化合物。該課題組一直致力于軸手性骨架的有機催化不對稱合成研究，通過開發(fā)手性磷酸催化的阻轉選擇性Friedl?nder反應實現(xiàn)了軸手性4-芳基喹啉和9-芳基四氫吖啶的催化不對稱構建（Org. Lett., 2019, 21, 4831；Org. Chem. Front., 2020, 7, 2255）。在此基礎上，作者基于亞胺離子-聯(lián)烯胺串聯(lián)催化的策略設計了2-磺酰氨基芳基酮與2-炔醛的Michael/aldol/芳香化串聯(lián)反應來構建軸手性喹啉-芳基骨架。從機理上來看，首先手性二級胺催化劑活化炔醛形成亞胺離子M1，并與2-磺酰氨基芳基酮中親核的氨基發(fā)生Michael加成。第二步，原位生成的手性聯(lián)烯胺中間體M2發(fā)生分子內aldol反應而關環(huán)，在形成中心手性的叔醇M3的同時釋放出催化劑。最后，脫水-脫保護的芳香化過程實現(xiàn)中心手性到產(chǎn)物軸手性的轉移（圖2）。該合成方法不僅能夠有效得拓展亞胺離子-聯(lián)烯胺串聯(lián)催化，所制備的產(chǎn)物在羰基催化領域也有一定的應用前景。 圖2 本文設計思路 作者以2-磺酰氨基芳基酮1a和苯丙炔醛2a的反應作為模板反應，依次對溶劑、手性二級胺催化劑、添加劑等進行了篩選（圖3）。結果表明：以20 mol% C6作為催化劑，CHCl3作為溶劑，20 mol% NaOAc作為堿添加劑和30℃的反應溫度為最優(yōu)反應條件，該串聯(lián)反應的第一步，即Michael/aldol反應能夠在60小時內進行完全。中間產(chǎn)物無需分離，直接向反應混合物中加入1N鹽酸，繼續(xù)室溫反應24小時，即可以96%的產(chǎn)率和94%的ee得到目標產(chǎn)物4-芳基喹啉3aa。實驗計算表明3aa的旋轉能壘為35.51 kcal/mol，表明該類化合物具有較高的穩(wěn)定性。 圖3 反應條件優(yōu)化 獲得最優(yōu)反應條件后，作者對該“一鍋”兩步反應進行了底物擴展。首先，以2a為底物，研究了2-磺酰氨基芳基酮上不同位置和不同類型的取代基對于該反應活性和阻轉選擇性的影響（圖4）。產(chǎn)物4位苯基的鄰位取代基除了甲基，還可以兼容乙基、異丙基、三氟甲基、苯基和鹵素原子。喹啉環(huán)的6，7，8位則可以引入不同電子效應的取代基。 圖4 2-磺酰氨基芳基酮的底物擴展 接下來，作者進一步考察了其它炔醛對于此反應的兼容性（圖5）。R2可以是不同取代的苯基，萘基和噻吩基。值得注意的是在產(chǎn)物3ah中還觀察到了2位喹啉和鄰氯苯基之間的旋轉受阻。除了芳基，烷基取代的炔醛也可以順利的參加與1a的雜環(huán)化反應，以85-91%的產(chǎn)率和97-98%的ee生成目標軸手性產(chǎn)物3ak和3al。 圖5 2-炔醛的底物擴展 作為對照，作者考察了1a和2a的分步反應（圖6）。第一步反應完成后，通過硅膠柱層析分離得到了90%產(chǎn)率和93% ee的中心手性叔醇中間體4和少量芳香化產(chǎn)物3aa（92% ee）。顯然，酸性的硅膠促進了這一芳構化過程。接下來，同樣向4的氯仿溶液中加入1N鹽酸促進脫水-脫保護，室溫下反應24小時后可以94%的產(chǎn)率和100%的手性轉移率得到目標產(chǎn)物3aa。這一實驗結果表明，“一鍋”反應比分步反應的效率更高。 圖6 分步實驗研究 為了證明反應的實用性，作者進行了放大量實驗，反應可以獲得良好的收率和高的立體選擇性。此外，作者對產(chǎn)物進行了衍生化。產(chǎn)物3aa不僅可以在溫和的條件下氧化成羧酸5，還可以通過還原胺化反應轉化成6。此外，3aa可以順利的發(fā)生Wittig反應引入烯基官能團。最后，利用 m-CPBA氧化可以將3aa轉化成軸手性喹啉氮氧化物8。值得一提的是，上述化學轉化過程中3aa的對映選擇性完全保持。溴代的產(chǎn)物3ah被還原為對應的軸手性伯醇9。9的絕對構型經(jīng)單晶衍射得到確證，其他軸手性4-芳基喹啉的構型通過類比來確定（圖7）。 圖7 放大實驗和產(chǎn)物的衍生化 總結：本文發(fā)展了一種基于亞胺離子-聯(lián)烯胺串聯(lián)催化策略的阻轉選擇性雜環(huán)化反應，通過2-磺酰氨基芳基酮與2-炔醛的“一鍋”兩步Michael/aldol/芳香化串聯(lián)反應實現(xiàn)了軸手性4-芳基喹啉-3-甲醛的催化不對稱合成。該反應條件溫和，底物范圍廣，立體選擇性高，有效得拓展了軸手性六元氮雜聯(lián)芳基骨架的合成方法。 點擊“閱讀原文”直達上述文章 A one-pot stepwise approach to axially chiral quinoline-3-carbaldehydes enabled by iminium–allenamine cascade catalysis You-Dong Shao, Dan-Dan Han, Meng-Meng Dong, Xin-Ru Yang and Dao-Juan Cheng Org. Chem. Front., 2021, Advance Article *文中圖片皆來源上述文章 通訊作者簡介 程道娟 副教授 安徽中醫(yī)藥大學 藥學院 程道娟，博士，安徽中醫(yī)藥大學藥學院副教授。2013年畢業(yè)于中國科學技術大學，獲得有機化學專業(yè)博士學位，南方科技大學博士后。主要研究方向為核心骨架結構導向的有機催化不對稱合成。以第一作者或通訊作者發(fā)表論文16篇。主持并完成國家自然科學基金項目1項，作為主要研究人員參與完成國家自然科學基金3項。
https://doi.org/10.1039/D0QO01339K
