軸手性（雜）聯(lián)芳基骨架在藥物開發(fā)、催化劑設(shè)計和材料科學(xué)等研究領(lǐng)域有著廣泛應(yīng)用。因此，該類骨架的不對稱構(gòu)筑引起了合成化學(xué)家們的持續(xù)關(guān)注。近年來，結(jié)構(gòu)多樣的軸手性骨架的合成策略相繼被開發(fā)出來。其中，軸手性六元氮雜聯(lián)芳基骨架是一類十分重要的合成目標(biāo)。如圖1所示，艾滋病整合酶抑制劑BI 224436是包含喹啉環(huán)的阻轉(zhuǎn)異構(gòu)體；手性配體QUINAP的核心結(jié)構(gòu)是軸手性異喹啉環(huán)等。目前，軸手性六元氮雜聯(lián)芳基骨架的催化不對稱合成方法主要可以分為偶聯(lián)、（動態(tài)）動力學(xué)拆分/不對稱反應(yīng)、去對稱化和立體選擇性的芳（雜）環(huán)構(gòu)建四大類（圖1）。金屬催化的方法建立較早，發(fā)展迅速。與之相比，有機(jī)催化的策略報道十分有限。
圖1 軸手性六元氮雜聯(lián)芳基骨架的生物活性分子、手性配體和有機(jī)催化合成方法 近日，安徽中醫(yī)藥大學(xué)程道娟和菏澤學(xué)院邵友東研究團(tuán)隊利用亞胺離子-聯(lián)烯胺串聯(lián)催化實(shí)現(xiàn)了軸手性3-喹啉甲醛的“一鍋”兩步合成。該方法學(xué)在溫和的反應(yīng)條件下以優(yōu)異的產(chǎn)率和對映選擇性（高達(dá)96%產(chǎn)率，高達(dá)99% ee）高效構(gòu)建了一系列官能團(tuán)多樣的含有3位甲酰基的軸手性4-芳基喹啉類化合物。該課題組一直致力于軸手性骨架的有機(jī)催化不對稱合成研究，通過開發(fā)手性磷酸催化的阻轉(zhuǎn)選擇性Friedl?nder反應(yīng)實(shí)現(xiàn)了軸手性4-芳基喹啉和9-芳基四氫吖啶的催化不對稱構(gòu)建（Org. Lett., 2019, 21, 4831；Org. Chem. Front., 2020, 7, 2255）。在此基礎(chǔ)上，作者基于亞胺離子-聯(lián)烯胺串聯(lián)催化的策略設(shè)計了2-磺酰氨基芳基酮與2-炔醛的Michael/aldol/芳香化串聯(lián)反應(yīng)來構(gòu)建軸手性喹啉-芳基骨架。從機(jī)理上來看，首先手性二級胺催化劑活化炔醛形成亞胺離子M1，并與2-磺酰氨基芳基酮中親核的氨基發(fā)生Michael加成。第二步，原位生成的手性聯(lián)烯胺中間體M2發(fā)生分子內(nèi)aldol反應(yīng)而關(guān)環(huán)，在形成中心手性的叔醇M3的同時釋放出催化劑。最后，脫水-脫保護(hù)的芳香化過程實(shí)現(xiàn)中心手性到產(chǎn)物軸手性的轉(zhuǎn)移（圖2）。該合成方法不僅能夠有效得拓展亞胺離子-聯(lián)烯胺串聯(lián)催化，所制備的產(chǎn)物在羰基催化領(lǐng)域也有一定的應(yīng)用前景。 圖2 本文設(shè)計思路 作者以2-磺酰氨基芳基酮1a和苯丙炔醛2a的反應(yīng)作為模板反應(yīng)，依次對溶劑、手性二級胺催化劑、添加劑等進(jìn)行了篩選（圖3）。結(jié)果表明：以20 mol% C6作為催化劑，CHCl3作為溶劑，20 mol% NaOAc作為堿添加劑和30℃的反應(yīng)溫度為最優(yōu)反應(yīng)條件，該串聯(lián)反應(yīng)的第一步，即Michael/aldol反應(yīng)能夠在60小時內(nèi)進(jìn)行完全。中間產(chǎn)物無需分離，直接向反應(yīng)混合物中加入1N鹽酸，繼續(xù)室溫反應(yīng)24小時，即可以96%的產(chǎn)率和94%的ee得到目標(biāo)產(chǎn)物4-芳基喹啉3aa。實(shí)驗計算表明3aa的旋轉(zhuǎn)能壘為35.51 kcal/mol，表明該類化合物具有較高的穩(wěn)定性。 圖3 反應(yīng)條件優(yōu)化 獲得最優(yōu)反應(yīng)條件后，作者對該“一鍋”兩步反應(yīng)進(jìn)行了底物擴(kuò)展。首先，以2a為底物，研究了2-磺酰氨基芳基酮上不同位置和不同類型的取代基對于該反應(yīng)活性和阻轉(zhuǎn)選擇性的影響（圖4）。產(chǎn)物4位苯基的鄰位取代基除了甲基，還可以兼容乙基、異丙基、三氟甲基、苯基和鹵素原子。喹啉環(huán)的6，7，8位則可以引入不同電子效應(yīng)的取代基。 圖4 2-磺酰氨基芳基酮的底物擴(kuò)展 接下來，作者進(jìn)一步考察了其它炔醛對于此反應(yīng)的兼容性（圖5）。R2可以是不同取代的苯基，萘基和噻吩基。值得注意的是在產(chǎn)物3ah中還觀察到了2位喹啉和鄰氯苯基之間的旋轉(zhuǎn)受阻。除了芳基，烷基取代的炔醛也可以順利的參加與1a的雜環(huán)化反應(yīng)，以85-91%的產(chǎn)率和97-98%的ee生成目標(biāo)軸手性產(chǎn)物3ak和3al。 圖5 2-炔醛的底物擴(kuò)展 作為對照，作者考察了1a和2a的分步反應(yīng)（圖6）。第一步反應(yīng)完成后，通過硅膠柱層析分離得到了90%產(chǎn)率和93% ee的中心手性叔醇中間體4和少量芳香化產(chǎn)物3aa（92% ee）。顯然，酸性的硅膠促進(jìn)了這一芳構(gòu)化過程。接下來，同樣向4的氯仿溶液中加入1N鹽酸促進(jìn)脫水-脫保護(hù)，室溫下反應(yīng)24小時后可以94%的產(chǎn)率和100%的手性轉(zhuǎn)移率得到目標(biāo)產(chǎn)物3aa。這一實(shí)驗結(jié)果表明，“一鍋”反應(yīng)比分步反應(yīng)的效率更高。 圖6 分步實(shí)驗研究 為了證明反應(yīng)的實(shí)用性，作者進(jìn)行了放大量實(shí)驗，反應(yīng)可以獲得良好的收率和高的立體選擇性。此外，作者對產(chǎn)物進(jìn)行了衍生化。產(chǎn)物3aa不僅可以在溫和的條件下氧化成羧酸5，還可以通過還原胺化反應(yīng)轉(zhuǎn)化成6。此外，3aa可以順利的發(fā)生Wittig反應(yīng)引入烯基官能團(tuán)。最后，利用 m-CPBA氧化可以將3aa轉(zhuǎn)化成軸手性喹啉氮氧化物8。值得一提的是，上述化學(xué)轉(zhuǎn)化過程中3aa的對映選擇性完全保持。溴代的產(chǎn)物3ah被還原為對應(yīng)的軸手性伯醇9。9的絕對構(gòu)型經(jīng)單晶衍射得到確證，其他軸手性4-芳基喹啉的構(gòu)型通過類比來確定（圖7）。 圖7 放大實(shí)驗和產(chǎn)物的衍生化 總結(jié)：本文發(fā)展了一種基于亞胺離子-聯(lián)烯胺串聯(lián)催化策略的阻轉(zhuǎn)選擇性雜環(huán)化反應(yīng)，通過2-磺酰氨基芳基酮與2-炔醛的“一鍋”兩步Michael/aldol/芳香化串聯(lián)反應(yīng)實(shí)現(xiàn)了軸手性4-芳基喹啉-3-甲醛的催化不對稱合成。該反應(yīng)條件溫和，底物范圍廣，立體選擇性高，有效得拓展了軸手性六元氮雜聯(lián)芳基骨架的合成方法。 點(diǎn)擊“閱讀原文”直達(dá)上述文章 A one-pot stepwise approach to axially chiral quinoline-3-carbaldehydes enabled by iminium–allenamine cascade catalysis You-Dong Shao, Dan-Dan Han, Meng-Meng Dong, Xin-Ru Yang and Dao-Juan Cheng Org. Chem. Front., 2021, Advance Article *文中圖片皆來源上述文章 通訊作者簡介 程道娟 副教授 安徽中醫(yī)藥大學(xué) 藥學(xué)院 程道娟，博士，安徽中醫(yī)藥大學(xué)藥學(xué)院副教授。2013年畢業(yè)于中國科學(xué)技術(shù)大學(xué)，獲得有機(jī)化學(xué)專業(yè)博士學(xué)位，南方科技大學(xué)博士后。主要研究方向為核心骨架結(jié)構(gòu)導(dǎo)向的有機(jī)催化不對稱合成。以第一作者或通訊作者發(fā)表論文16篇。主持并完成國家自然科學(xué)基金項目1項，作為主要研究人員參與完成國家自然科學(xué)基金3項。
https://doi.org/10.1039/D0QO01339K
