南方科技大學(xué)舒?zhèn)フn題組ACS Catal.：銅催化胺的遠(yuǎn)程遷移芳基化策略（涉及無張力C-C鍵的官能團(tuán)化）
本文作者：杉杉
導(dǎo)讀
通過C-C鍵官能團(tuán)過程進(jìn)行的胺分子的遠(yuǎn)程芳基化，目前尚未有文獻(xiàn)報(bào)道。近日，南方科技大學(xué)舒?zhèn)フn題組在ACS Catal. 發(fā)表論文，報(bào)道了在溫和的銅催化條件下，通過非張力C-C鍵的斷裂，從而實(shí)現(xiàn)胺的γ-遷移芳基化（γ-transarylation）。同時(shí)，對于機(jī)理的研究表明，這種氧化還原中性反應(yīng)（redox-neutral reaction）經(jīng)歷阻斷的自由基途徑（intercepted radical pathway），并涉及Csp2-Csp3鍵斷裂。之后，再與銅催化的芳基化反應(yīng)（在芳基硼酸存在下）結(jié)合，從而構(gòu)建新的Csp2-Csp3鍵。
Cu-Catalyzed Remote Transarylation of Amines via Unstrained C-C Functionalization
Y. Wang, J. Zhang, W. Shu, ACS Catal. ASAP. DOI:10.1021/acscatal.0c0471
正文
脂肪胺廣泛存在于各類藥物分子與天然產(chǎn)物中，在當(dāng)前最暢銷的200種藥物分子中，多數(shù)分子中存在脂肪胺骨架。因而，對于有機(jī)與藥物化學(xué)家而言，開發(fā)一些簡單有效的脂肪胺分子修飾與轉(zhuǎn)化的方法學(xué)極尤為重要。而脂肪族胺的位點(diǎn)選擇性芳基化反應(yīng)，由于能夠避免起始原料的前期官能團(tuán)化（prefunctionalization）步驟，因而，通過惰性鍵官能團(tuán)化（如C-H或C-C鍵官能團(tuán)化）的方法學(xué)，在所有具有潛在應(yīng)用價(jià)值的方法中極具吸引力。在過去十年中，胺的γ-選擇性C-H芳基化已經(jīng)取得較多的研究進(jìn)展（Figure 1a）。Sanford等[1]通過開發(fā)出通過胺C-H鍵的斷裂，從而實(shí)現(xiàn)其構(gòu)象導(dǎo)向（conformation-directed）的γ-芳基化反應(yīng)方法學(xué)。Yu, Gaunt等[2]報(bào)道了過渡金屬催化（導(dǎo)向基團(tuán)促進(jìn)）胺的γ-C-H芳基化反應(yīng)。最近，Yu，Dong與Ge等[3]報(bào)到了采用瞬態(tài)導(dǎo)向基團(tuán)（transient directing group）實(shí)現(xiàn)Pd催化胺的γ-C-H芳基化反應(yīng)。相比之下，由于飽和C-C鍵的惰性與立體位阻以及同一分子中存在多種C-H鍵，因此，至今尚未開發(fā)出能夠通過C-C鍵活化的方式對其分子骨架進(jìn)行有效修飾的方法。并且，通過C-C鍵官能團(tuán)化進(jìn)行的胺分子γ-芳基化同樣無相關(guān)的文獻(xiàn)報(bào)道（Figure 1b）。由此，作者設(shè)想，發(fā)展一種涉及由氮中心自由基引發(fā)的芳基遷移/銅催化交叉偶聯(lián)反應(yīng)，從而能夠在溫和的條件下，通過C-C鍵的斷裂，實(shí)現(xiàn)胺的γ-芳基化反應(yīng)，。另一方面，自由基引發(fā)C-C鍵斷裂是有機(jī)化學(xué)新興的研究領(lǐng)域。尤其是芳基遷移反應(yīng)已經(jīng)成為C-C鍵活化并形成新的碳、氮以及氧中心自由基的一種有效工具。近期，Shi，Zhu與Bi等[4]報(bào)道了在氧化條件下，通過自由基途徑的（雜）芳基的遷移，實(shí)現(xiàn)C-C鍵斷裂的方法學(xué)。然而，迄今為止，將通過非張力C-C鍵斷裂產(chǎn)生的自由基捕獲，并進(jìn)一步參與金屬催化的交叉偶聯(lián)反應(yīng)，由于反應(yīng)條件較為苛刻，并且，產(chǎn)生的中間體與金屬催化劑難以兼容。目前，文獻(xiàn)中尚未有成功的反應(yīng)報(bào)道。這里，南方科技大學(xué)的舒?zhèn)フn題組報(bào)道了在銅催化條件下，通過將C-C鍵的斷裂與銅催化交叉偶聯(lián)反應(yīng)結(jié)合，從而實(shí)現(xiàn)胺分子的γ-遷移芳基化反應(yīng)（Figure 1c）。作者觀察到，在銅催化的條件下，能夠以高度選擇性的方式活化C-C鍵。此外，選用帶有N-F鍵的胺底物，在氧化還原中性條件下，能夠?qū)?/span>Csp2-Csp3鍵的斷裂與Csp2-Csp3鍵的形成有效地結(jié)合。與此同時(shí)，Cook、Zhu、Nagib、Li與Mu?iz等[5]在近期報(bào)道了基于銅氧化還原催化的N-F鍵活化與合成應(yīng)用策略。該策略中，采用預(yù)先形成的N-F鍵通過1,n-HAT（n = 5或6）的方式，進(jìn)而引發(fā)位點(diǎn)選擇性的C-H官能團(tuán)化。然而，這一策略中，C-C鍵的斷裂過程并未涉及N-F的參與。
首先，作者選擇1a與4-氟苯硼酸作為模型底物，進(jìn)行了相關(guān)反應(yīng)條件的篩選（Table 1）。確定出反應(yīng)的最佳條件為：Cu(OAc)2作為催化劑，L1與L2-1作為配體，叔丁醇鋰作為堿，在DCM溶劑中（含少量水），40℃下反應(yīng)。
在獲得上述最佳反應(yīng)條件之后，作者首先對硼酸底物1的應(yīng)用范圍進(jìn)行考察（Figure 2a）。研究表明：帶有吸電子與供電子基的芳基硼酸，均能夠以較高的收率獲得相應(yīng)的產(chǎn)物2a–2q。鹵素取代的芳基硼酸同樣能夠順利完成上述反應(yīng)，獲得產(chǎn)物2b–2d。缺電子的芳基硼酸同樣能夠有效地兼容（2e–2h）。同樣地，具有對位、間位以及多取代的芳基硼酸同樣能夠有效地參與上述反應(yīng)過程，并以中等至良好的收率獲得相應(yīng)的γ-芳基化產(chǎn)物2a–2q。此外，雜芳基硼酸（如苯并呋喃與噻吩基硼酸）同樣能夠較好地轉(zhuǎn)化為γ-雜芳基胺2r與2s。
接下來，作者對胺的范圍適用反應(yīng)進(jìn)行進(jìn)一步研究（Figure 2b和2c）。作者發(fā)現(xiàn)，一系列芳環(huán)中帶有各種富電子與缺電子取代基的γ-二芳胺，均能夠順利地進(jìn)行上述反應(yīng)過程，獲得預(yù)期的產(chǎn)物3a–3j。烷基鏈中具有α-，α,α-或β-取代基的γ-二芳胺均能夠與上述反應(yīng)體系兼容，并以較高的收率與中等至優(yōu)良的非對映選擇性，獲得相應(yīng)目標(biāo)產(chǎn)物3k–3o。
此外，作者同樣對γ-二芳胺分子中不同芳基之間參與競爭性Csp2-Csp3鍵交換的能力進(jìn)行深入考察Figure 2d）。實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明，在γ-二芳胺分子中的不同芳基之間，可以觀察到良好的Csp2-Csp3鍵交換的選擇性（4a–4j）。能夠以較高的收率獲得富電子芳基進(jìn)行遷移芳基化的產(chǎn)物4a–4d。即使電子效應(yīng)相近的芳基取代γ-二芳胺底物，同樣可以表現(xiàn)出顯著的選擇性（4e–4j）。同時(shí)，上述反應(yīng)條件對于電子效應(yīng)差異極小是苯基與對甲基苯基底物，同樣能夠在相應(yīng)的遷移芳基化產(chǎn)物中觀察到顯著的選擇性，即以73％的收率與5.7:1的選擇性，獲得產(chǎn)物4g。 然而，未能通過1,3/1,5-芳基遷移，獲得預(yù)期的產(chǎn)物4k或4l。
為了進(jìn)一步闡明上述方法學(xué)在有機(jī)合成中潛在的應(yīng)用價(jià)值，作者實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，將目標(biāo)產(chǎn)物2m與4h通過萘鈉處理，可以成功地去除1,3-雙三氟甲基苯基磺?；謩e以57％與68％的收率獲得γ-芳基化的游離胺5與6（Figure 3）。
隨后，作者對這一方法學(xué)的實(shí)用性進(jìn)行相關(guān)的研究（Figure 4）。首先，作者將在上述的銅催化遷移芳基化方法學(xué)成功應(yīng)用于擴(kuò)環(huán)反應(yīng)，從而合成出十元環(huán)胺7a與7b（Figure 4a）。接下來，作者將上述方法學(xué)成功應(yīng)用于合成藥物分子類似物Clofibrate（7c）與Beclobrate（7d）（Figure 4b）的構(gòu)建。此外，該小組采用相應(yīng)的N-F前體作為起始原料，運(yùn)用上述遷移芳基化策略，經(jīng)兩步反應(yīng)過程，并以29％的總收率合成出生物活性分子7e（具有潛在抗菌活性），從而簡化了傳統(tǒng)的七步合成路線（Figure 4c）。
為了進(jìn)一步提出反應(yīng)機(jī)理，作者進(jìn)行一系列相關(guān)的控制實(shí)驗(yàn)研究（Figure 5）。首先，作者在1a與4-氟苯硼酸的標(biāo)準(zhǔn)體系中加入20mol％的TEMPO（自由基抑制劑），發(fā)現(xiàn)未檢測到預(yù)期的產(chǎn)物2a，而是僅獲得5％收率的8。該結(jié)果表明，催化量的TEMPO能夠完全抑制上述反應(yīng)的發(fā)生。并且，通過TEMPO捕獲中間體M4，最終形成8。這一實(shí)驗(yàn)表明，反應(yīng)可能經(jīng)歷自由基途徑（Figure 5a）。接下來，實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，在標(biāo)準(zhǔn)條件下，采用三氯溴甲烷代替4-氟苯硼酸時(shí)，可以獲得12％分離收率的芐基溴9。該結(jié)果表明，反應(yīng)過程中存在芐基自由基中間體Int1的生成，并通過溴原子轉(zhuǎn)移，獲得9（Figure 5b）。因此，表明該反應(yīng)過程可能經(jīng)歷自由基途徑，并涉及芐基自由基中間體Int1。
根據(jù)上述控制實(shí)驗(yàn)與前期的文獻(xiàn)報(bào)道[5]，作者提出一種可能的反應(yīng)機(jī)理（Figure 6）。首先，在堿存在下，銅催化劑與芳基硼酸進(jìn)行轉(zhuǎn)金屬化（transmetalation）過程，形成芳基銅配合物M1。接下來，M1通過單電子轉(zhuǎn)移過程，進(jìn)而使N-F鍵發(fā)生斷裂，生成芳基銅配合物M2與氮中心自由基M3。隨后，通過螺環(huán)過渡態(tài)T1進(jìn)行自由基加成/芳基遷移，使M3重排，并產(chǎn)生碳中心自由基M4。螺環(huán)過渡態(tài)T1的穩(wěn)定性影響兩種不同芳基競爭性遷移的選擇性。最后，M4與M2通過進(jìn)一步的單電子轉(zhuǎn)移過程，形成中間體Cu(III)中間體M5，再通過還原消除過程，獲得最終產(chǎn)物并使銅催化劑再生。
南方科技大學(xué)舒?zhèn)フn題組報(bào)道了一種通過C-C鍵的官能團(tuán)化實(shí)現(xiàn)銅催化的γ-芳基化反應(yīng)方法學(xué)。同時(shí)，該方法學(xué)成功將無張力Csp2-Csp3鍵斷裂產(chǎn)生的自由基與過渡金屬催化的交叉偶聯(lián)反應(yīng)相結(jié)合。值得注意的是，底物中的N-F鍵具有雙重作用，既可作為產(chǎn)生氮自由基（用于分子內(nèi)芳基遷移）的前體，又可以作為有效的氧化劑，使催化劑再生，并且，使上述反應(yīng)在氧化還原中性的條件下進(jìn)行。
