含多個具有相似性質(zhì)的雜原子分子的區(qū)域選擇性烷基化和官能團(tuán)化是合成中的一個特殊挑戰(zhàn)，尤其是對于N-雜環(huán)化合物，如吡唑、三唑或吡啶酮，其中互變異構(gòu)導(dǎo)致雜原子具有類似的反應(yīng)選擇性。這種雜環(huán)化合物的烷基化反應(yīng)受底物控制，產(chǎn)生的混合產(chǎn)物往往難以分離。選擇性烷基化依賴于保護(hù)基團(tuán)策略，一般的催化劑無法直接控制烷基化。鑒于在藥物化學(xué)中有大量C-N烷基化，以及基于此類N-烷基化雜環(huán)在生物活性劑中的重要性，選擇性烷基化方法在許多有機(jī)化學(xué)的愿望清單上是十分最重要的。選擇性地形成這種C-N鍵的新方法可以縮短目前的合成路線，甚至可以獲得以前難以制備的新分子。
最近，德國比勒費(fèi)爾德大學(xué)Stephan C. Hammer組報(bào)道了利用兩種酶串聯(lián)催化吡唑選擇性N-烷基化反應(yīng)。
圖片來源：Angew. Chem. Int. Ed.
首先，對具有混雜活性的煙酰胺N-甲基轉(zhuǎn)移酶（NMT）進(jìn)行工程化分子改造，結(jié)合Funclib和蛋白結(jié)構(gòu)，獲得6個活性和選擇性提高的突變體。
圖片來源：Angew. Chem. Int. Ed.
NMT突變體結(jié)合一種混雜酶NSA合酶催化吡唑N-烷基化，這種混雜酶以鹵代烷烴作為前體生成共底物SAM的非天然類似物。
圖片來源：Angew. Chem. Int. Ed.
參考文獻(xiàn)：Engineered Enzymes Enable Selective N-Alkylation of Pyrazoles With SimpleHaloalkanes
Angew. Chem. Int. Ed.
DOI: 10.1002/anie.202014239
原文作者：Ludwig L. Bengel, Benjamin Aberle, Alexander-N.Egler-Kemmerer, Samuel Kienzle, BernhardHauer, and Stephan C. Hammer*
