通過(guò)促進(jìn)底物和催化劑之間的非共價(jià)相互作用，不對(duì)稱催化已成為制備具有立體軸的手性分子的有效工具。近年來(lái)研究人員已經(jīng)報(bào)道了許多控制C-C鍵軸手性的策略。盡管含氮雜環(huán)化合物是生物活性分子中常見(jiàn)的骨架，但是聯(lián)芳基化合物中C-N手性軸的構(gòu)建方法仍相對(duì)較少。
最近，基于底物和環(huán)化產(chǎn)物的旋轉(zhuǎn)能壘差異，中國(guó)科學(xué)技術(shù)大學(xué)顧振華課題組利用動(dòng)態(tài)動(dòng)力學(xué)拆分策略發(fā)展了鈀催化的分子內(nèi)C-H環(huán)化反應(yīng)，構(gòu)建了多種軸手性的吲哚化合物（Figure 1d）。江蘇師范大學(xué)石楓課題組報(bào)道了手性磷酸催化的3,3′-雙吲哚骨架阻旋選擇性的C-2官能化反應(yīng)（Figure 1e）。近日，韓國(guó)西江大學(xué)Yongseok Kwon課題組利用同樣的動(dòng)力學(xué)拆分策略，發(fā)展了手性磷酸催化的N-芳基吲哚的高度對(duì)映選擇性Pictet-Spengler環(huán)化反應(yīng)，制備了多種軸手性的N-芳基四氫-β-咔啉衍生物（Figure 1f）。相關(guān)研究成果發(fā)表在Angew. Chem. Int. Ed.上（DOI: 10.1002/anie.202100363）。
（圖片來(lái)源：Angew. Chem. Int. Ed.）
起初，作者設(shè)計(jì)了模型底物1a，骨架中的偕二甲基基團(tuán)經(jīng)Thorpe-Ingold效應(yīng)能夠促進(jìn)轉(zhuǎn)化（Table 1）。在催化劑P1存在下，1a與多聚甲醛在甲苯中室溫下反應(yīng)，可以較高的收率得到四氫-β-咔啉2a，盡管其對(duì)映選擇性較低（entry 1）。令人高興的是，將底物換成芐氨基取代的1b后，反應(yīng)的選擇性提高至87% ee。接著作者考察了連有不同取代基的手性磷酸催化劑，發(fā)現(xiàn)在連有2,4,6-環(huán)己基苯基取代基的催化劑P9催化下，反應(yīng)以最高的對(duì)映選擇性得到產(chǎn)物2b，收率為99%，ee值為96%。
（圖片來(lái)源：Angew. Chem. Int. Ed.）
獲得最佳反應(yīng)條件后，作者考察了底物的適用范圍（Table 2）。二芐基取代的底物1c僅以26%的收率得到環(huán)化產(chǎn)物2c，而連有甲胺基和酰胺基的底物（1d-1f）則是兼容的。向芐胺鄰位引入甲基會(huì)導(dǎo)致軸手性選擇性降低，這可能是由于甲基不利于P9的空間排斥作用。在其他位置引入給電子基或者吸電子基都是可行的，反應(yīng)以較好的收率和對(duì)映選擇性得到目標(biāo)產(chǎn)物（2h-2k）。環(huán)己基或者氫原子替換甲基的色胺也能順利環(huán)化，形成2m和2n（ee值分別為96%和94%）。此外，甲氧基和氯代吲哚同樣適用于該催化體系，高效地制備了環(huán)化產(chǎn)物2o和2p，且具有優(yōu)異的對(duì)映選擇性。
（圖片來(lái)源：Angew. Chem. Int. Ed.）
接著，作者致力于研究同時(shí)控制產(chǎn)物的立體中心和立體軸。作者希望使用取代的醛構(gòu)建該骨架中的立體構(gòu)型。帶有吸電子基團(tuán)的苯甲醛可以反應(yīng)得到環(huán)化產(chǎn)物2q-2v，且對(duì)映選擇性中等至優(yōu)異（Table 3）。對(duì)位連有三氟甲基、氰基、酯基和硝基的苯甲醛都是兼容的。苯甲酰胺取代的底物1e與連有吸電子基的醛以優(yōu)異的收率得到產(chǎn)物2u和2v，盡管2u的非對(duì)映選擇性略低（dr=4:1）。
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根據(jù)以上實(shí)驗(yàn)結(jié)果，作者提出了一個(gè)可能的反應(yīng)機(jī)理（Figure 2）。底物和多聚甲醛經(jīng)縮合形成動(dòng)態(tài)平衡的亞胺中間體I和ent-I。作者發(fā)現(xiàn)在沒(méi)有催化劑的情況下，1b和ent-I可以分別轉(zhuǎn)化為2b和ent-2b。催化劑P9可以通過(guò)亞胺-磷酸根離子對(duì)的形成以及氨基與磷酸根平衡離子的相互作用來(lái)促進(jìn)I的環(huán)化。這種相互作用可以誘導(dǎo)產(chǎn)物中的相對(duì)立體構(gòu)型，其中亞胺離子可以接近同一平面上的芐氨基。
（圖片來(lái)源：Angew. Chem. Int. Ed.）
鑒于β-咔啉衍生物優(yōu)異的生物活性，作者繼續(xù)評(píng)估了2的抗腫瘤增殖活性。作者首先對(duì)多種外消旋的化合物2進(jìn)行了測(cè)試，發(fā)現(xiàn)2o的外消旋混合物表現(xiàn)出良好的生物學(xué)活性，其IC50值約為2 μM。作者進(jìn)一步考察了2o的對(duì)映體，發(fā)現(xiàn)軸手性的ent-2o相比于2o其抗增殖活性提升了2~3倍。
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總結(jié)：作者利用動(dòng)態(tài)動(dòng)力學(xué)拆分策略實(shí)現(xiàn)了CPA催化的N-芳基吲哚的高阻旋選擇性的Pictet-Spengler環(huán)化反應(yīng)。該方法以較高的收率和優(yōu)異的對(duì)映選擇性得到了含手性C-N軸的N-芳基四氫-β-咔啉衍生物。當(dāng)苯甲醛作為底物時(shí)，該體系能夠控制反應(yīng)的位ent-I點(diǎn)和軸向立體選擇性，并且有效地獲得更復(fù)雜的手性分子。新合成的四氫-β-咔啉化合物表現(xiàn)潛在的抗增殖活性，這為發(fā)現(xiàn)新型的藥物奠定了基礎(chǔ)。
