氧雜環(huán)丁烷作為偕二甲基和羰基的生物電子等排體，被廣泛用于改善某些藥物分子存在的溶解度低、代謝快等問題（Figure 1A）。由氧雜環(huán)丁烷衍生的氧雜螺[3.3]庚烷具有獨特的結構，同樣廣泛存在于各類先導化合物或臨床藥物中（Figure 1B）。因此，如何實現(xiàn)高效快速地合成氧雜螺[3.3]庚烷一直是研究重點。
[2+2]環(huán)加成是構建四元環(huán)最直接和原子經(jīng)濟性的方法。其中，光照條件驅動的[2+2]環(huán)加成反應發(fā)展較早，已廣泛地應用到有機合成中。1963年，Schenck團隊報道了噻吩與3,4-二甲基呋喃-2,5-二酮在二苯甲酮在光照條件下發(fā)生分子間交叉[2+2]環(huán)加成。此后，Bach課題組和Yoon課題組陸續(xù)報道了分子間或分子內(nèi)的不對稱交叉[2+2]環(huán)加成，并對反應條件進行了優(yōu)化（Scheme 1A）。但這些反應均存在區(qū)域選擇性差或底物范圍有限的問題。近日，美國普林斯頓大學的Robert R. Knowles教授課題組和百時美施貴寶的Fedor Romanov-Michailidis團隊合作，報道了通過可見光驅動的分子間交叉[2+2]環(huán)加成反應快速構建氧雜螺[3.3]庚烷（Scheme 1B）。相關成果發(fā)表在J. Am. Chem. Soc.上（DOI: 10.1021/jacs.1c01173）。
（圖片來源：J. Am. Chem. Soc.）
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基于課題組先前對可見光促進的[2+2]環(huán)加成反應的研究，作者發(fā)現(xiàn)亞芐基氧雜環(huán)丁烷（1a）與甲基乙烯基酮（2a）在Ir(III)催化和光照條件下得到[2+2]環(huán)加成產(chǎn)物。雖然其對映選擇性難以控制，但對后續(xù)的進一步研究具有啟發(fā)性（Scheme 2）。受此啟發(fā)，作者選擇4-氯亞芐基氧雜環(huán)丁烷（1b）和甲基乙烯基酮（2a）作為反應底物，對光敏劑與溶劑進行了篩選（Table 1）。作者發(fā)現(xiàn)將溶劑由甲苯替換成乙腈時，反應產(chǎn)率和產(chǎn)物d.r.值顯著提高。隨后，作者比較了不同光敏劑的反應活性，結果表明光敏劑[Ir-6]的反應活性最高，產(chǎn)率高達92%，d.r.值可達1.5:1。作者還發(fā)現(xiàn)反應產(chǎn)率和光敏劑的三線態(tài)能級密切相關，當光敏劑的三線態(tài)能級（ET）低于60 kcal/mol時，目標產(chǎn)物的產(chǎn)率極低。經(jīng)過篩選，作者確定了光敏劑為[Ir-6]（2.5 mol％）、溶劑為t-BuCN和藍光LEDs照射的反應條件，并以92％的產(chǎn)率得到[2+2]環(huán)加成產(chǎn)物3b。
（圖片來源：J. Am. Chem. Soc.）
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在最優(yōu)反應條件下，作者考察了亞芳基底物的兼容性。首先，作者探討了取代苯環(huán)的適用范圍（Scheme 3A）。各種吸電子基和給電子基取代芳基底物均可與2a發(fā)生[2+2]環(huán)加成反應，以較高的產(chǎn)率和優(yōu)異的選擇性得到相應的2-氧雜螺[3.3]庚烷產(chǎn)物3。此外，該反應還能耐受芳香雜環(huán)底物（3n-3u），以82%-88%的分離產(chǎn)率得到目標產(chǎn)物（Scheme 3B, C）。作者還發(fā)現(xiàn)該反應同樣適用于環(huán)外亞芳基N-Boc氮雜環(huán)丁烷（3v-3w）和環(huán)丁烷底物（3x-3y），均以較高產(chǎn)率分別得到2-氮雜螺[3.3]庚烷和螺[3.3]庚烷（Scheme 3D）。
（圖片來源：J. Am. Chem. Soc.）
接下來，作者篩選了缺電子烯烴的適用范圍（Scheme 4）。該反應可以兼容帶有不同吸電子基團的烯烴，如酯（3z、3aa）、酰胺（3ab、3ac）、Weinreb酰胺（3ad）、氰基（3ae）、未保護羧基（3af）、砜（3ag）以及硼酸酯（3aj），并以較高的產(chǎn)率（64%-90%）得到2-氧雜螺[3.3]庚烷。此外，該反應也能夠兼容多取代烯烴，如α-甲基取代丙烯酸酯（3ah）、乙烯基硼酸酯（3ak）和N-甲基馬來酰亞胺（3ai）。
（圖片來源：J. Am. Chem. Soc.）
接下來，作者對2-氧雜螺[3.3]庚烷的衍生化進行了研究（Scheme 5）。首先，產(chǎn)物3n經(jīng)差向異構化和Wittig反應得到產(chǎn)物5n（Scheme 5A）；產(chǎn)物3k可以在不同堿性條件下發(fā)生差向異構化，得到單一異構體（Scheme 5B）。而單一異構體在不同條件下可以得到不同產(chǎn)物，比如3z經(jīng)水解和Curtius重排后可以得到環(huán)丁胺（Scheme 5C），3o經(jīng) 差向異構化和Ru催化呋喃環(huán)氧化裂解得到二?；?-氧雜螺[3.3]庚烷（Scheme 5D）。此外，Weinreb酰胺取代的2-氧雜螺[3.3]庚烷3ad在經(jīng)還原和異構化后可得到因穩(wěn)定性和易發(fā)生聚合而無法直接由[2+2]環(huán)加成合成的化合物5e（Scheme 5E）。硼酸酯取代的2-氧雜螺[3.3]庚烷還可與不同片段發(fā)生偶聯(lián)反應，制備藥物結構片段（Scheme 5F, G, H）。衍生化研究說明了2-氧雜螺[3.3]庚烷產(chǎn)物可以作為中間體來合成其他結構，進一步證明了該合成方法的實用價值。
（圖片來源：J. Am. Chem. Soc.）
接下來，作者利用光化學、光譜技術和DFT計算研究反應機理（Table 2）。首先，對比β,β-取代基和環(huán)大小后，作者發(fā)現(xiàn)只有四元環(huán)取代底物適用于該反應。然后，作者利用循環(huán)伏安法探討氧化還原機理的可行性，通過計算底物的氧化電位和光敏劑的三線態(tài)能級，發(fā)現(xiàn)[2+2]環(huán)加成反應過程應是能量轉移而不是電子轉移。最后，作者利用穩(wěn)態(tài)Stern?Volmer發(fā)光淬滅實驗研究選擇性淬滅機理的可能性。對比幾個化合物的發(fā)光淬滅能力，作者發(fā)現(xiàn)底物的淬滅能力與底物中取代基的扭轉張力相關，將取代基替換成五元環(huán)或四元環(huán)時，其發(fā)光淬滅能力顯著提高。其中化合物9雖然有較高的發(fā)光淬滅活性，但其反應產(chǎn)率僅為13%，說明反應產(chǎn)率與底物的發(fā)光淬滅能力并無直接相關性。
（圖片來源：J. Am. Chem. Soc.）
作者還利用交叉實驗驗證了反應的可逆性（Scheme 6）。將四元環(huán)底物、亞芐基環(huán)丁烷和二甲基苯乙烯底物分別與丙烯酸叔丁酯在最優(yōu)條件下反應，并未觀察到有任何的交叉底物生成，證明了該反應是不可逆的。
（圖片來源：J. Am. Chem. Soc.）
基于上述研究，作者提出機理假設（Scheme 7）。首先，可見光激活Ir(III)光敏劑生成激發(fā)態(tài)復合物，其通過能量轉移敏化亞芐基氧雜環(huán)丁烷底物。而活化的1,2-三線態(tài)苯乙烯底物（3[1]）與缺電子烯烴發(fā)生C-C偶聯(lián)得到1,4-單線態(tài)雙自由基，隨后發(fā)生C-C偶聯(lián)得到[2+2]環(huán)加成產(chǎn)物3。
（圖片來源：J. Am. Chem. Soc.）
小結：作者報道了可見光驅動的分子間交叉[2+2]環(huán)加成反應，可用于快速構建多取代的2-氧雜螺[3.3]庚烷、2-氮雜螺[3.3]庚烷和螺[3.3]庚烷等結構片段。該反應條件溫和、官能團兼容性好以及區(qū)域選擇性高，且產(chǎn)物可通過簡單反應衍生為其他常見的官能團，在藥物化學和有機合成中具有實用性。
