上海有機所游書力研究員課題組JACS：Rh催化炔烴C-H環(huán)化實現(xiàn)陽離子氮雜螺烯的不對稱合成
本文作者：杉杉 導(dǎo)讀 近日，上海有機所游書力研究員課題組在J. Am. Chem. Soc.發(fā)表論文，報道了通過銠（III）催化，實現(xiàn)1-芳基異喹啉衍生物與炔烴的對映選擇性C-H活化/環(huán)化反應(yīng)，從而以優(yōu)良的收率（高達(dá)99％）與對映選擇性（高達(dá)96％ee）獲得一系列手性陽離子氮雜螺烯（azoniahelicene）衍生物。同時，作者對反應(yīng)機理研究表明，C-H鍵的斷裂步驟可能是轉(zhuǎn)化限速步驟（turnover-limiting step）。 Enantioselective Synthesis of Azoniahelicenes by Rh-Catalyzed C-H Annulation with Alkynes Q.Wang, W.Zhang, C. Zheng, Q. Gu, S. You J.Am. Chem. Soc.ASAP. DOI: 10.1021/jacs.0c11735. 正文 螺烯（helicenes），尤其是手性螺烯，由于具有鄰位稠合的π共軛多環(huán)芳烴結(jié)構(gòu)，已經(jīng)廣泛應(yīng)用與諸多相關(guān)的研究領(lǐng)域，例如不對稱催化、材料科學(xué)以及分子識別。在螺烯的催化對映選擇性合成研究中（Scheme 1A），通過采用手性的Rh(I)、Ni(0)、 Co(I)以及Ir(I)配合物促進(jìn)的炔烴的[2+2+2]環(huán)加成反應(yīng)方法學(xué)，能夠以中等至較高的對映選擇性獲得一系列手性螺烯分子。同時，Pd(0)配合物同樣可以催化芳烴與炔烴的[2+2+2]環(huán)加成反應(yīng)。而Au催化的炔烴對映選擇性分子內(nèi)氫芳基化反應(yīng)方法學(xué)，同樣能夠應(yīng)用于手性螺烯的構(gòu)建。此外，有機催化的策略同樣已經(jīng)成功應(yīng)用于手性螺烯分子的構(gòu)建。然而，手性氮陽離子螺烯（azahelicenes）的不對稱合成，卻存在較大的挑戰(zhàn)。目前已有的方法中，大多涉及外消旋體的拆分或手性HPLC分離。因此，迫切需要開發(fā)一種構(gòu)建手性陽離子氮雜螺旋烯的催化不對稱策略。目前，采用過渡金屬催化的不對稱C-H鍵官能團(tuán)化，已經(jīng)成為合成各類手性分子的有效方法，尤其采用Rh配合物參與的不對稱C-H鍵官能團(tuán)化更為有效。前期，本課題組已經(jīng)報道通過采用手性環(huán)戊二烯基（Cp）配體配位的Rh(III)催化劑參與的1-芳基異喹啉衍生物的不對稱C-H官能團(tuán)化，從而完成一系列軸手性分子的合成，并獲得中等至較高程度的對映選擇性的 [1]。同時，受到Rh(III)催化的 1-芳基異喹啉衍生物與炔基化合物之間的C?H 活化/環(huán)化反應(yīng)方法學(xué)相關(guān)研究的啟發(fā)，作者設(shè)想，能否通過選擇手性Rh(III)催化劑，實現(xiàn)1-芳基異喹啉衍生物與炔基化合物之間的對映選擇性C-H活化/環(huán)化反應(yīng)，從而獲得對映體富集的手性陽離子氮雜螺旋烯（Scheme 1B）。 首先，作者選擇1-芳基異喹啉衍生物1a與二苯乙炔2a作為模型底物，進(jìn)行了相關(guān)反應(yīng)條件的篩選（Table 1）。研究表明，反應(yīng)的最佳條件為：采用(S)-[SCpRh] (5 mol%)作為催化劑，在(S)-A2(20 mol%)、AgF以及NaOTf存在下，甲醇溶劑中，80 °C氬氣氣氛中反應(yīng)，獲得99%收率與91%ee的手性螺烯產(chǎn)物3aa。 在獲得上述最佳反應(yīng)條件之后，作者首先考察炔基底物2的應(yīng)用范圍進(jìn)（Table 2）。結(jié)果表明，帶有供電子或吸電子基的二芳炔均能順利參與上述反應(yīng)，獲得相應(yīng)的手性產(chǎn)物3aa–3ai，收率為72-99％，ee為85-95％。同時，具有雜環(huán)取代基的炔基底物，例如噻吩基，同樣以53％的收率與94％ee獲得產(chǎn)物3aj。而且，二烷基炔底物，同樣能夠以94％的收率與86％ee獲得產(chǎn)物3ak。此外，作者進(jìn)一步發(fā)現(xiàn)，上述反應(yīng)條件同樣能夠應(yīng)用于克級規(guī)模反應(yīng)，并獲得良好的收率與對映選擇性。 接下來，作者對1-芳基異喹啉底物1的適用范圍進(jìn)行進(jìn)一步研究（Table 3）。實驗表明，一系列帶有不同取代基的1-芳基異喹啉衍生物均能良好地兼容，并以84-99％的收率與81-96％ee %獲得相應(yīng)的手性陽離子氮雜[6]螺旋烯產(chǎn)物3ba–3ja。而且，上述反應(yīng)條件對于底物1k，同樣具有良好的兼容性，并以90％的收率與90％ee獲得手性產(chǎn)物3ka。同時，該反應(yīng)條件同樣能夠用于陽離子氮雜[5]螺旋烯分子的構(gòu)建，然而，要獲得良好的對映選擇性，需對底物進(jìn)行為細(xì)致的篩選。例如，上述條件下，獲得的產(chǎn)物3la，盡管產(chǎn)率良好，為88％，然而，由于未取代的[5]螺旋烯分子對映異構(gòu)化能壘較低，因此，無法控制反應(yīng)過程的對映選擇性。隨后，作者發(fā)現(xiàn)，在上述反應(yīng)條件下，卻能夠以良好的產(chǎn)率與對映選擇性獲得在C-11位置具有甲基的構(gòu)型穩(wěn)定的陽離子氮雜[5]螺旋烯產(chǎn)物3ma (98% yield, 87% ee)或在C-12位置具有甲氧基的產(chǎn)物3na (91% yield, 93% ee)。此外，研究表明，采用外消旋的底物1o，同樣可以獲得96％的收率與78％ee的產(chǎn)物3oa。 此外，該小組在底物1p中觀察到動力學(xué)拆分過程，以54％的收率與73％ee獲得環(huán)化產(chǎn)物3pa，并以40％的收率與81％ee的回收起始原料1p（eq 1）。同時，作者進(jìn)一步發(fā)現(xiàn)，在空氣以及n-PrNH2存在下，3aa反應(yīng)能夠十分容易地轉(zhuǎn)化為軸手性化合物4，產(chǎn)率為62％，并且，反應(yīng)過程中無對映體純度的損失（eq2）。 為推測上述反應(yīng)的機理，作者進(jìn)行一系列相關(guān)的控制實驗（Scheme 2）。首先，作者發(fā)現(xiàn)，在1a與2a的反應(yīng)體系中加入含有D2O的CD3OD時，未觀察到H/D同位素置亂（H/D scrambling, Scheme 2a）。 接下來，作者在無2a存在的條件下，觀察到1a能夠較為容易的發(fā)生氘代，并獲得>95％氘代底物1a-D1（Scheme 2b）。上述結(jié)果表明，炔基的插入速率大于銠配合物質(zhì)子化的速率。接下來，作者通過氘同位素標(biāo)記的相應(yīng)底物，通過進(jìn)行相關(guān)的動力學(xué)研究，最終確定1a與2a以及1a-D7與2a兩組平行反應(yīng)的kH/kD值為1.5（Scheme 2c），綜上結(jié)果表明：決速步驟中可能涉及C-H鍵的斷裂。 根據(jù)上述的實驗與之前的文獻(xiàn)報道[2]，作者提出可能的反應(yīng)機理（Scheme 3）。首先，底物1a與CpRh(III)配合物配位后，通過羧酸鹽輔助的協(xié)同金屬化-去質(zhì)子化過程（CMD），對映選擇性地斷裂C-H鍵，獲得銠環(huán)間體（rhodacycle intermediate）I，這一過程決定產(chǎn)物的對映選擇性。接下來，炔基底物2a與銠中心配位，并提高Rh-C鍵的插入，形成銠環(huán)中間體III。隨后，通過III的還原消除過程，獲得產(chǎn)物3aa與CpRh(I)配合物IV。同時，AgF的加入，能夠?qū)?/span>CpRh(I)配合物IV氧化，從而使CpRh(III)配合物再生，最終完成一次催化循環(huán)。 總結(jié) 上海有機所游書力研究員報道了一種采用手性銠（III）配合物催化的1-芳基異喹啉衍生物與炔基化合物之間的對映選擇性C-H活化/環(huán)化反應(yīng)方法學(xué)。同時，通過采用手性Rh（III）催化劑與手性羧酸的結(jié)合，能夠以良好至極佳的收率與對映選擇性獲得相應(yīng)的手性陽離子氮雜[5-7]螺烯類化合物。同時，反應(yīng)機理研究表明，C-H鍵的斷裂可能是上述反應(yīng)過程的轉(zhuǎn)化限速步驟（turnover-limiting step）。 參考文獻(xiàn) [1] (a) Zheng, J.; You, S.-L. Angew. Chem. Int. Ed. 2014, 53, 13244. (b) Zheng, J.; Cui, W.-J.; Zheng, C.; You, S.-L. J. Am. Chem. Soc. 2016, 138, 5242. (c) Wang, Q.; Zhang, W.-W.; Song, H.; Wang, J.; Zheng, C.; Gu, Q.; You, S.-L. J. Am. Chem. Soc. 2020, 142, 15678. [2] (a) Li, L.; Brennessel, W. W.; Jones, W. D. J. Am. Chem. Soc. 2008, 130, 12414. (b) Zhang, G.; Yang, L.; Wang, Y.; Xie, Y.; Huang, H. J. Am. Chem. Soc. 2013, 135, 8850. (c) Luo, C.-Z.;Gandeepan, P.; Jayakumar, J.; Parthasarathy, K.; Chang, Y.-W.; Cheng, Chem. – Eur. J. 2013, 19, 14181. (d) Davies, D. L.; Ellul, C. E.; Macgregor, S. A.; McMullin, C. L.; Singh, K. J. Am. Chem. Soc. 2015, 137, 9659. (e) Wang, Z.; Yin, J.; Zhou, F.; Liu, Y.; You, J. Angew. Chem. Int. Ed. 2019, 58, 254
