南京大學(xué)謝勁課題組通過光催化和氫原子轉(zhuǎn)移（HAT）協(xié)同催化實(shí)現(xiàn)了無金屬條件下三級烷基醚的選擇性自由基氟化反應(yīng)，在溫和的條件下構(gòu)筑了三級C-F鍵。該反應(yīng)具有優(yōu)異的官能團(tuán)兼容性和位點(diǎn)選擇性，可實(shí)現(xiàn)復(fù)雜分子的后期修飾，為復(fù)雜烷基氟化物的合成提供了新途徑，拓寬了由天然醇類化合物合成脂肪氟化物的結(jié)構(gòu)多樣性。
有機(jī)氟化合物由于其獨(dú)特的物理和生物學(xué)特性如良好的親脂性、滲透性和代謝穩(wěn)定性等，在生物醫(yī)藥、農(nóng)業(yè)化學(xué)等領(lǐng)域中應(yīng)用十分廣泛。同時，氟原子作為羥基的生物電子等排體，可以對眾多的天然產(chǎn)物和生物活性分子進(jìn)行物理化學(xué)性質(zhì)調(diào)控。因此，開發(fā)構(gòu)筑C-F鍵的新策略在合成化學(xué)中一直備受關(guān)注。
烷基的自由基氟化是合成脂肪三級氟化物的一種重要策略，后者是藥物分子中的一類重要化合物（圖1a）。近幾十年來，眾多常見的自由基前體如烷基羧酸、烷基硼酸酯、鹵代烷以及烷烴已成功地用于自由基氟化反應(yīng)，并取得了一系列的研究進(jìn)展（圖1b）。然而，大多數(shù)的合成策略仍然需要過渡金屬的參與。同時，自由基氟化反應(yīng)的精確選擇性及復(fù)雜分子的后期修飾仍然存在巨大挑戰(zhàn)。
脂肪醚作為一種常見的合成前體，在合成化學(xué)中應(yīng)用十分廣泛，但三級C-O鍵的直接自由基氟化目前尚未有報道。如果實(shí)現(xiàn)該反應(yīng)策略，無疑將提高由天然前體合成有機(jī)氟化物的結(jié)構(gòu)多樣性?；谝陨涎芯勘尘埃x勁教授等發(fā)展了在無金屬條件下，三級烷基醚的選擇性自由基氟化反應(yīng)。他們使用市售的1-氟-4-甲基-1,4-二氮雜雙環(huán)[2.2.2]辛烷四氟硼酸鹽(Selectfluor)作為氟化試劑，通過光催化和有機(jī)催化的協(xié)同策略實(shí)現(xiàn)了選擇性轉(zhuǎn)化。該策略具有良好的官能團(tuán)兼容性，對于存在競爭性反應(yīng)位點(diǎn)的底物可實(shí)現(xiàn)高選擇性的自由基氟化，同時可用于復(fù)雜藥物分子類似物的后期單氟化修飾。 
圖1. 三級烷基氟化物在生物活性化合物中的分布（a）及通常的氟化反應(yīng)策略（b）
作者采用了氫原子轉(zhuǎn)移（HAT）催化策略， 通過選用適當(dāng)?shù)腍AT催化劑調(diào)節(jié)HAT過程，從而精確實(shí)現(xiàn)特定反應(yīng)位點(diǎn)的官能團(tuán)化。作者提出了反應(yīng)可能的催化機(jī)理（圖2）。在可見光照射下，具有高氧化電位的激發(fā)態(tài)光催化劑如Arc-Mes-Me+*[1/2E（Arc-Mes-Me+* / Arc-Mes-Me?）= 2.06 V vs. SCE]，與HAT催化劑發(fā)生單電子轉(zhuǎn)移過程（SET）生成自由基陽離子物種I，后者迅速與三級烷基醚1的亞甲基C-H鍵發(fā)生極性匹配的HAT作用進(jìn)而形成烷氧基自由基物種II，經(jīng)C-O鍵均裂脫除一分子甲酸甲酯后生成烷基自由基物種III。親核烷基自由基III隨后立即進(jìn)攻Selectfluor的氟原子，生成相應(yīng)的三級氟化物3。最后，生成的自由基陽離子物種V接受電子，完成光氧化還原循環(huán)。此外，由于V具有與I相似的自由基陽離子結(jié)構(gòu)，會觸發(fā)類似的HAT過程并經(jīng)過自由基鏈反應(yīng)途徑生成目標(biāo)產(chǎn)物。
圖2. 反應(yīng)機(jī)理假設(shè)
結(jié)合以上機(jī)理假設(shè)，作者對反應(yīng)條件進(jìn)行了研究。盡管使用三氟二乙氨基硫醚（DAST）等親核氟化試劑可以對醇進(jìn)行直接脫氧氟化反應(yīng)，但這種策略的官能團(tuán)兼容性和位點(diǎn)選擇性都比較差且反應(yīng)條件苛刻，應(yīng)用范圍十分局限。作者選用了含有乙?；娜壨榛?strong>1a為反應(yīng)底物進(jìn)行條件優(yōu)化。在引發(fā)C-O鍵均裂時，HAT催化劑起到了至關(guān)重要的作用，但最初選用常用的硫醇用作HAT催化劑只能以中等的收率得到目標(biāo)產(chǎn)物。作者推測這是由于硫醇的S-H鍵鍵能不強(qiáng)，HAT能力不足所致。接著作者重新篩選了另一類常見的HAT催化劑三級胺，發(fā)現(xiàn)1,5-二氮雜雙環(huán)[4.3.0]壬-5-烯（DBN）是最佳選擇。如表1所示，以1a為模板底物，使用Selectfluor為氟化試劑，加入2% 的10-甲基-9-均三甲苯基吖啶高氯酸鹽（2a）和50% 的DBN，以乙腈為溶劑光照反應(yīng)12h，可以以81%的氣相收率獲得目標(biāo)產(chǎn)物3a。使用其他光催化劑（2b-2d）代替2a會導(dǎo)致產(chǎn)率降低。對HAT催化劑的篩選表明DBN可實(shí)現(xiàn)最佳反應(yīng)效果且DBN的用量可以顯著影響反應(yīng)產(chǎn)率。作者推測DBN具有兩個可能的作用——作為HAT催化劑和作為有助于[H-cat]+物種去質(zhì)子化的有機(jī)堿。在無DBN存在的情況下，反應(yīng)得到了24％的產(chǎn)率。其原因可能是在反應(yīng)過程中由Selectfluor試劑生成的叔胺自由基陽離子V可以起到類似的HAT催化作用。另外，作者對其他底物進(jìn)行了考察，例如3p和3ee。發(fā)現(xiàn)在無DBN存在的情況下，僅有極少量的目標(biāo)產(chǎn)物生成。而在無光催化劑存在的條件下，反應(yīng)仍能得到10%的產(chǎn)率。作者推測DBN與Selectfluor之間可能存在N-F非共價相互作用，形成的復(fù)合物可以被可見光激發(fā)從而引發(fā)反應(yīng)，這也印證了進(jìn)一步提高DBN用量會導(dǎo)致反應(yīng)產(chǎn)率的下降。
表1 反應(yīng)條件優(yōu)化a)
在最優(yōu)反應(yīng)條件下，作者考察了反應(yīng)的底物范圍（圖3）。整體來看，該反應(yīng)具有優(yōu)異的底物普適性，可實(shí)現(xiàn)眾多三級烷基醚的選擇性自由基氟化。三級芐基醚可以中等或良好的收率（3a-3d）轉(zhuǎn)化為相應(yīng)的氟化物。含有活潑C(sp3)-H鍵（如芐基C-H鍵或雜原子的α-C-H）的烷基醚也能兼容并得到對應(yīng)的選擇性氟化產(chǎn)物（3e-3dd）。同時，苯環(huán)上的各種吸電子和供電子取代基均具有良好的耐受性（3h-3s），反應(yīng)產(chǎn)率可高達(dá)97％。該反應(yīng)對于傳統(tǒng)脫氧氟化中難以兼容的官能團(tuán)表現(xiàn)出良好的兼容性，可適用于含有羰基（3p，3t，3u）、醛基（3o）、硼酸酯（3l）、鄰苯二甲酰亞胺（3cc）、碘（3n）以及硝基（3r）和雜芳基（3z，3aa，3dd）等官能團(tuán)的眾多底物，具有重要的合成應(yīng)用價值。其中，硼酸頻哪醇酯取代的烷基醚（3l）的自由基氟化與已報道的脫硼氟化反應(yīng)互補(bǔ)，為化合物進(jìn)行后續(xù)的官能團(tuán)化提供了可能。
圖3. 三級烷基醚的底物范圍
為了進(jìn)一步驗(yàn)證該反應(yīng)的合成價值，作者將其應(yīng)用于復(fù)雜分子的后期官能團(tuán)化修飾（圖4）。對于眾多復(fù)雜藥物分子衍生物，反應(yīng)可以高效高選擇性地實(shí)現(xiàn)C-O鍵的自由基氟化，從而得到一系列大位阻的復(fù)雜含氟化合物，兼容了炔基、四唑、嘧啶以及螺環(huán)等結(jié)構(gòu)（4a-4f），揭示了該反應(yīng)策略的普適性。
圖4. 復(fù)雜藥物分子衍生物的后期修飾
作者進(jìn)一步考察了反應(yīng)的實(shí)用性，通過多步一鍋法直接實(shí)現(xiàn)了三級醇的氟化（圖5）。用氯甲基甲醚（MOMCl）處理三級醇（5和6）后，所得MOM型醚無需進(jìn)一步純化即可直接用于自由基氟化反應(yīng)，以中等的產(chǎn)率得到目標(biāo)產(chǎn)物。而相同的底物若直接用DAST處理，無法得到目標(biāo)的氟化產(chǎn)物。這一實(shí)驗(yàn)結(jié)果說明該反應(yīng)策略可明顯拓寬三級醇氟化反應(yīng)的官能團(tuán)適用性。
圖5. 三級醇的多步一鍋?zhàn)杂苫?/span>
為驗(yàn)證推測的反應(yīng)機(jī)理，作者進(jìn)行了一系列的機(jī)理實(shí)驗(yàn)（圖6）。在反應(yīng)中添加自由基捕獲劑2,2,6,6-四甲基哌啶氧化物（TEMPO）或2,6-二叔丁基-4-甲基苯酚（BHT），反應(yīng)產(chǎn)率均急劇降低，表明反應(yīng)很可能經(jīng)歷了自由基過程（圖6a）。自由基時鐘實(shí)驗(yàn)進(jìn)一步證實(shí)了這種可能性（圖6b）。同時，熒光淬滅實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明光催化劑被DBN淬滅（圖6c），證實(shí)了圖2中的HAT催化途徑。該反應(yīng)的量子產(chǎn)率測得為0.7，表明可能存在一條短的自由基鏈途徑。使用自由基引發(fā)劑2,2'-偶氮雙（2-甲基丙腈）（AIBN）可以引發(fā)反應(yīng)，產(chǎn)率為16％，進(jìn)一步驗(yàn)證了自由基鏈途徑存在的可能性。
圖6. 反應(yīng)機(jī)理研究
該項(xiàng)工作近期在線發(fā)表于Science China Chemistry。碩士研究生馬俊揚(yáng)為文章的第一作者，謝勁研究員為通訊作者。詳細(xì)內(nèi)容見: Ma JY, Xu WT, Xie J. Predictable site-selective radical fluorination of tertiary ethers. Sci. China Chem., 2019, 62, https://doi.org/10.1007/s11426-019-9636-8.
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通訊作者簡介
謝勁 南京大學(xué)化學(xué)化工學(xué)院特聘研究員，課題組長，博士生導(dǎo)師；南京大學(xué)化學(xué)與生物醫(yī)藥創(chuàng)新研究院雙聘PI。2013年畢業(yè)于南京大學(xué)，獲理學(xué)博士學(xué)位；2014-2017年在德國海德堡大學(xué)A. Stephen K. Hashmi教授課題組任博士后研究員；2017年8月獲南京大學(xué)登峰人才計(jì)劃支持，加入化學(xué)化工學(xué)院開展獨(dú)立工作。先后獲中組部“青年千人”計(jì)劃，江蘇省杰出青年基金，江蘇省六大高峰人才計(jì)劃和Thieme Chemistry Journals Award (2019)。主要研究領(lǐng)域?yàn)殡p核金屬催化和可見光參與的多樣性催化。
謝勁研究員課題組主頁：http://hysz.nju.edu.cn/xie/
