含有全碳手性季碳中心的化合物在天然產(chǎn)物和生物活性分子中大量存在（如Morphine和Symbicort）。長久以來，構(gòu)筑該類季碳的合成方法受到廣泛關(guān)注。然而，構(gòu)筑此類多取代季碳中心具有很大挑戰(zhàn)，一方面是因為在化學(xué)鍵形成受位阻因素限制。另一方面的原因是，當(dāng)中心碳原子是手性碳時，通過反應(yīng)控制立體選擇性比較困難。第三，通過手性催化劑調(diào)控立體化學(xué)的合成策略，比通過手性底物控制或者使用當(dāng)量的手性試劑更具挑戰(zhàn)。
然而，現(xiàn)有的不對稱催化方法合成全碳手性季碳中心的方法仍然比較局限。在這些策略中，通過使用含碳親核試劑對消旋叔烷基取代的親電試劑進(jìn)行不對稱取代反應(yīng)構(gòu)筑手性全碳取代的季碳是很好的策略之一。在之前一些優(yōu)秀的工作報道中，這個策略可以大概分為兩類即，偶聯(lián)策略A: C-X鍵的斷裂（X為離去基團），分子內(nèi)親核取代（SN1），或與烯丙基親電試劑，炔丙基親電試劑和3-鹵代吲哚進(jìn)行交叉偶聯(lián)的方式來實現(xiàn) (Fig. 1a)。自由基策略B: 叔烷基親電體通過C-X鍵均裂實現(xiàn)催化不對稱取代，可以作為策略A的互補。相對于SN1取代，叔碳自由基能夠在溫和的條件下產(chǎn)生，并且更不容易生成副產(chǎn)物，如通過失去一個氫原子形成相應(yīng)的烯烴或發(fā)生重排反應(yīng)。目前，利用策略B，借助過渡金屬催化，使用消旋的仲烷基取代親電體作為底物，通過均裂后形成自由基，從而進(jìn)行不對稱親核取代的反應(yīng)已經(jīng)有少量報道。而使用相應(yīng)的叔烷基親電試劑通過自由基策略形成手性季碳中心，同時使用烯烴/硅氫試劑和N-芳基-a-氨基酸作為輔助物或者是通過路易斯酸催化也已經(jīng)得到了研究。在最近的一篇報道中，Zhang課題組使用Ni作為催化劑，環(huán)氧丙烷類化合物作為親電體，實現(xiàn)了與烯基硼酸偶聯(lián)構(gòu)筑手性季碳，就是使用這種策略的一個代表。
Figure 1. Catalytic asymmetric synthesis of quaternary stereocentres via stereoconvergent nucleophilic substitution reactions of racemic tertiary alkyl electrophiles.
在Nature Chemistry的最新一篇報道中，Gregory C. Fu課題組使用手性Ni催化劑，通過有機金屬親核試劑對消旋的叔烷基親電試劑進(jìn)行不對稱取代，高效構(gòu)筑了手性季碳中心（Figure 1b）。他們通過該方法，合成了一系列非常有趣的手性分子。通過這個策略合成了兩個具有生物活性的天然產(chǎn)物：(-)-eburnamonine和madindoline A的關(guān)鍵中間體。本文第一作者為王兆彬研究員。在反應(yīng)底物的選擇上，作者考慮到，羰基α位為手性季碳的化合物在有機合成中非常重要，因為這類結(jié)構(gòu)在很多天然產(chǎn)物和非天然生物活性分子中廣泛存在。同時羰基α位的碳原子通常作為親核試劑與親電試劑發(fā)生反應(yīng)，而作為親電試劑，很少被報道。因此在這篇報道中，作者選擇了外消旋的叔烷基α-鹵代羰基化合物作為親電試劑，烯基鋯作為親核試劑，使用Ni催化劑，手性吡啶-噁唑啉作為配體的催化系統(tǒng)，在室溫條件實現(xiàn)了高產(chǎn)率、高立體選擇性的全碳手性季碳構(gòu)筑（Table 1, entry 1）。
Table 1. Effect of reaction parameters on the nickel-catalysed enantioconvergent substitution reaction of a tertiary cyclic electrophile
作者在對反應(yīng)條件和配體的篩選過程中發(fā)現(xiàn)，未加Ni催化劑時，反應(yīng)幾乎不進(jìn)行（Table 1, entry 2）。在不加（s）-L1配體的條件下，反應(yīng)活性很差，并且沒有立體選擇性（entry 3）。將配體更換為(R,S)-L2、L3和L4，效果都沒有(S)-L1好（entry 4-6）。減少有機鋯試劑的量，產(chǎn)率有一些下降，ee值并未受到影響（entry 7）.改變反應(yīng)時間、在反應(yīng)中加入少量水或反應(yīng)體系中混入空氣，可以使反應(yīng)產(chǎn)率有不同程度的下降，但是ee值沒有受到影響（entry 8-10）。減少Ni催化劑和配體的量，在相同時間下反應(yīng)產(chǎn)率下降到43% （entry 9），將時間增加到5天，反應(yīng)產(chǎn)率能夠有一定的上升（76%），但相較一開始的條件還是有所下降（entry 10）。繼續(xù)減少催化劑和配體的量，反應(yīng)5天，產(chǎn)率只有41% （entry 11）。將Br取代基換成活性的Cl取代基時，反應(yīng)產(chǎn)率有了很顯著的下降（4%，entry 12）。
在確定了反應(yīng)的最優(yōu)反應(yīng)體系之后，研究者接著進(jìn)行了底物普適性研究。他們首先選取了不同的有機鋯試劑作為底物，結(jié)果表明，有機鋯試劑末端帶有各種大位阻烷基取代基都能給出很好的結(jié)果（Table 2, 1-3）。并且，有機鋯試劑末端帶有其他類型的取代基（硅基、烯基或者雜環(huán)，4-8），也能很好的兼容這個反應(yīng)。各種其他官能團取代的有機鋯試劑，均給出讓人滿意的結(jié)果（9-17）。接著，對親電試劑的R基團進(jìn)行不同取代基研究，都能得到比較滿意的結(jié)果（18-26）。同時該反應(yīng)不僅僅局限于叔碳-α-溴代-γ-內(nèi)酰胺，其他類型的環(huán)狀化合物也能很好的進(jìn)行反應(yīng)（27-37）。
Table 2. Nickel-catalysed enantioconvergent alkenylation of cyclic tertiary α-halocarbonyl compounds
為了確保這個反應(yīng)體系的普適應(yīng)，作者對于非環(huán)體系的底物也進(jìn)行了研究（Table 3 and Table 4）。他們發(fā)現(xiàn)，當(dāng)使用L2作為手性配體，給出92%的產(chǎn)率和94%的ee值（Table 3，entry 1）。通過其他控制變量發(fā)現(xiàn)，在原來的條件下相對反應(yīng)效果較好。之后在該反應(yīng)體系下，作者對親電試劑的取代基以及有機鋯試劑的末端取代基進(jìn)行了不同程度的更換，證實該反應(yīng)能夠容忍各種反應(yīng)底物（Table 4）。
Table 3. Effect of reaction parameters on the nickel-catalysed enantioconvergent substitution reaction of a tertiary acyclic electrophile
Table 4. Nickel-catalysed enantioconvergent alkenylation of acyclic tertiary α-halocarbonyl compounds
為了搞清楚這個反應(yīng)背后更深的機制，研究者同時對反應(yīng)機理進(jìn)行了深入研究。作者推測該反應(yīng)首先通過C-Br鍵的均裂形成碳自由基。對照Table 1中的entry 1和entry 14，作者判斷親電試劑的C-X鍵斷裂是反應(yīng)的決速步。接著，通過底物設(shè)計，誘導(dǎo)產(chǎn)生的自由基與分子內(nèi)的烯烴反應(yīng)，在原始條件下得到全為消旋產(chǎn)物，該結(jié)果與使用Bu3SnH介導(dǎo)的自由基環(huán)化反應(yīng)相似。因此作者猜測手性的產(chǎn)生是在Ni催化偶聯(lián)的過程中，而不是自由基生成后的中間體。
Figure 2. Mechanistic studies
該反應(yīng)的應(yīng)用價值可以從合成關(guān)鍵中間體上得到體現(xiàn)。運用這種方法，化學(xué)活性的天然產(chǎn)物(-)-Eburnamonine和Madindoline A的兩個關(guān)鍵中間體分別可以由之前的5步和7縮短為現(xiàn)在的兩步高對映選擇性合成 (Figure 3, c and d)。
Figure 3. Applications of the coupling products.
綜上，Gregory C. Fu教授課題組報道了鎳催化烯烴與消旋的叔烷基親電試劑的對映選擇性偶聯(lián)反應(yīng)，產(chǎn)物的產(chǎn)率和對映選擇性都較高。并且該方法能夠應(yīng)用于一系列手性季碳的復(fù)雜天然產(chǎn)物和生物活性分子的關(guān)鍵步驟。
本文圖片來源：Nat. Chem. (2021). https://doi.org/10.1038/s41557-020-00609-7
