引言
今天分享介紹一篇Nature Communication
Guo等人開發(fā)了Ni/路易斯酸催化偕二羧酸酯α位對映選擇性炔丙基化的高效方法，該方法具有簡便、實用、底物適用范圍廣等特點。并且，作者還將該方法應用于(?)-Thiohexital, (+)-Thiopental, (+)-Pentobarbital, (?)-AMG 837, (+)-Phenoxanol, (+)-Citralis, 和 (?)-Citralis Nitrile等七個生物活性化合物分子實體的合成中。
手性化合物在藥物中具有越來越重要的意義，不同手性的化合物其藥物動力學和藥效、毒理活性等方面可能存在著巨大的差異。因此，對于特定構型的化合物，研究高效的合成制備方法，不僅具有科研上的意義，對于生產(chǎn)實踐、經(jīng)濟效益都是具有直接相關作用。
不對稱的炔丙基化，尤其是巴比妥酸的炔丙基化，具有鎮(zhèn)靜、麻醉等功效。由核心骨架I可以衍生出一系列具有活性的化合物分子，包括具有治療2型糖尿病的潛在藥物(-)-AMG 837等。
因此，作者設想制備手性丙炔基取代丙二酸酯（Core structure I），它包含了必要的功能，方便地轉(zhuǎn)換到每個目標生物活性分子。
此前，已經(jīng)報道了多種末端炔丙基碳酸酯經(jīng)過炔丙基金屬轉(zhuǎn)化作用，實現(xiàn)了炔丙基的不對稱化?；谶@些報道，作者假設，通過巧妙地引入Lewis酸助催化劑來增強丙二酸酯的親核性的策略，實現(xiàn)廣泛的炔丙基直接不對稱烷基化反應。
作者選擇消旋的炔丙基碳酸酯1a和甲基丙二酸二甲酯2a為模型底物，Ni(COD)2為金屬鎳前體，碳酸銫為堿，進行反應可行性探索與優(yōu)化：
作者選擇了8種常用的雙膦配體
二氯甲烷為溶劑，使用SegPhos，在無Lewies酸條件下，反應可以進行，但是收率很低，僅為27%，令人欣慰的是，ee值高達93%；隨后，分別嘗試了多種路易斯酸，發(fā)現(xiàn)Yb(OTf)3效果最佳，收率提高到76%，并且ee值也略微提高至95%。
隨后，在上述優(yōu)化條件下，更換其他七種雙膦配體。使用DTBM-SegPhos和DuPhos，反應不進行。其他5種配體反應效果也不佳。
最后，使用SegPhos，進一步探索了溶劑的影響，發(fā)現(xiàn)還是以二氯甲烷為溶劑可以獲得最優(yōu)反應效果。
獲得最佳反應條件后，作者對取代丙二酸脂、三羧酸酯適用范圍進行嘗試：
進一步的，作者將所開發(fā)的不對稱炔丙基化方法應用與多個活性化合物分子的制備：
(-)-Thiohexital經(jīng)過一步不對稱炔丙基化，再與硫脲關環(huán)，即可高效地制備得到
通過不對稱炔丙基化、氫化以及硫脲關環(huán)，三步反應，分別可以完成(+)-Thiipental和(+)-Pentobarbital兩個鎮(zhèn)靜藥物的制備
具有治療糖尿病作用的(-)-AMG 837，也只需依次通過不對稱炔丙基化和水解，即可完成制備，兩步收率均接近90%，完全可以用于生產(chǎn)應用。
最后，(+)-PHenoxanol、(+)-Citralis和(-)-Citralis Nitrile三個活性分子，也可以適用該不對稱炔丙基化為關鍵反應，構建手性骨架，隨后經(jīng)過簡便的方法完成制備。
以上這些合成應用，充分展現(xiàn)了該不對稱炔丙基化方法的重要應用價值。
最后，一起學習該反應的操作方法：
首先在無氧無水條件下，制備Ni雙膦催化劑，接著依次將底物、路易斯酸、堿加入，室溫攪拌至反應完全即可。
這樣的操作其實是非常簡便的，反應條件可以說是很溫和，安全高效
反應完成后，后處理也很簡單。
評述 整體而言，該方法的研究開發(fā)不算難，主要在于作者對這個研究領域的關注與思考，根據(jù)前人報道研究的啟發(fā)，以及對于核心骨架的研究，最后提出Ni活化炔丙基、路易斯酸活化羧酸酯，通過協(xié)同作用，完成了炔丙基不對稱烷基化。
