在工業(yè)界和學術界，模塊化構建是合成復雜有機分子的關鍵策略。藥物化學研究的最新進展顯示，sp3碳原子分數(shù)（Fsp3）較高的化合物的物化和藥代動力學特征會有所改善，因此化學家們對富含sp3結構的合成日益重視。在過去的一個世紀里，向親電試劑（羰基、酰亞胺、Michael受體等）中添加烷基有機金屬（如Grignard試劑）是構建C(sp3)?C(sp3)鍵的最可靠方法之一。此外，過渡金屬介導的交叉偶聯(lián)已使各種C(sp3)?C(sp3)鍵的構建成為可能。然而，由于金屬-烷基絡合物中間體易于進行β-氫化物消除，這一過程仍然非常具有挑戰(zhàn)性。
近日，美國默克公司的Rohan R. Merchant和德克薩斯大學西南醫(yī)學中心的Tian Qin課題組報道了在無過渡金屬介導下，對富C(sp3)烷基硼化合物的實用模塊化構建策略。其成果發(fā)表在J. Am. Chem. Soc.（DOI: 10.1021/jacs.0c11964）上。
使用烷基硼酸中間體來構建富含C(sp3)的化合物骨架，該中間體可進行進一步的功能化，形成各類衍生物（Figure 1A）。自由基前體（如鹵代烴）、烯烴、有機鋰試劑等在先前均已被證明可以成為這種烷基硼物種的強有力的前體（Figure 1B）。Barluenga等人也在先前報道了使用磺酰腙與芳基/乙烯基硼酸在溫和堿存在下通過偶聯(lián)形成C(sp3)?C(sp2)鍵的反應（Figure 1B）。在這一工作中，他們提出了烷基硼酸中間體的形成假設，然而并沒分離得到。作者認為非芐基的硼酸中間體在該反應條件（K2CO3，二氧六環(huán)，100 ℃）下會更穩(wěn)定，可以分離得到。為此作者先在此反應條件下對烷基硼化物進行了穩(wěn)定性測試（Figure 1C），結果與預想的一致，盡管芐基（3）和烯丙基（4）硼酸在這些條件下迅速分解（<10分鐘），但簡單的伯、仲、叔烷基硼酸（5?7）在堿性和高溫條件下表現(xiàn)出顯著的穩(wěn)定性（>5小時）。作者接著使用化合物8和9篩選眾多條件，發(fā)現(xiàn)在以碳酸銫作為堿，三甲基苯磺酰腙作為反應試劑時產(chǎn)率有較大的提高。并且該反應可以從前體13出發(fā)，通過一鍋法得到產(chǎn)物。
（圖片來源：J. Am. Chem. Soc.）
在最佳條件下，作者探索了生成烷基硼酸酯的底物適用范圍（Figure 2）。首先，作者對磺酰腙和硼酸偶聯(lián)劑上的各種官能團進行評估（Figure 2A）。硝基（20）、碘（21）、溴（24）、硅基（25）、叔胺（31和32）、炔烴（37）、烯烴（38?41）、富電子雜環(huán)（33、42和43）和貧電子雜環(huán)（34?36）都能兼容這一轉化。此外，這種轉化也適用于一系列酸性含質子底物，如酚類（22）、苯胺類（23、23和28）、未保護的吲哚（33）、烷基醇（26）、羧酸（27）和烷基胺（29）。一級硼酸（44、46、52、53和55）、支鏈（45和54）和環(huán)狀（47、48?51和56）二級硼酸成功地與醛衍生的磺酰腙偶聯(lián)，以良好的產(chǎn)率獲得所需的烷基硼酸酯（Figure 2B）。茴香基丙酮衍生的磺酰腙與七種不同的烷基硼酸和烷基三氟硼酸鹽反應，得到一系列叔烷基硼酸酯（57?61、63和64）（Figure 2C）。由環(huán)酮衍生的各種磺酰腙（79?99）可與一級和二級烷基硼酸順利交叉偶聯(lián)（Figure 2D）。
（圖片來源：J. Am. Chem. Soc.）
作者隨后還展示了這種模塊化交叉偶聯(lián)反應對于各類復雜的生物相關結構的適用性（Figure 3，100?129）。
（圖片來源：J. Am. Chem. Soc.）
作者對反應得到的硼試劑又進行了后續(xù)多種反應，展現(xiàn)了豐富的合成化學策略（Figure 4，130?160）。
（圖片來源：J.Am. Chem. Soc.）
總結：作者開發(fā)了一種新型的烷基硼試劑合成策略，利用磺酰腙（來自醛或酮）和烷基硼酸反應來合成空間擁擠的烷基硼試劑。這種合成策略可以模塊化地制備各種復雜的富含C(sp3)的烷基硼酸酯，并在溫和條件下快速獲得硼酸衍生物和以前無法獲得的C(sp3)?C(sp3)鍵。
