近日，南京林業(yè)大學(xué)博士生陳先梟在該校饒衛(wèi)東教授和新加坡國(guó)立大學(xué)許民瑜（Ming Joo Koh）教授指導(dǎo)下，在Nat. Commun.發(fā)表論文，報(bào)道了通過將鎳催化劑與化學(xué)計(jì)量的還原劑相結(jié)合，從而實(shí)現(xiàn)具有8-氨基喹哪啶（8-aminoquinaldine）導(dǎo)向基的未活化烯烴的馬氏選擇性加氫烷基化（hydroalkylation）反應(yīng)。同時(shí)，該方法使用易得的伯（仲）鹵代烷烴作為氫化物和烷基供體。對(duì)于烯基酰胺與≥5個(gè)碳原子鏈長(zhǎng)的區(qū)域反應(yīng)，可通過遠(yuǎn)程加氫烷基化反應(yīng)選擇性地生成β-烷基化產(chǎn)物。此外，該反應(yīng)具有優(yōu)異的官能團(tuán)耐受性，通過對(duì)相關(guān)藥物分子前體的合成，進(jìn)一步證明了該反應(yīng)的實(shí)用性。相關(guān)研究成果發(fā)表在Nat. Commun.上（DOI: 10.1038/s41467-020-19717-6），南京林業(yè)大學(xué)博士生陳先梟為論文第一作者，新加坡國(guó)立大學(xué)Ming Joo Koh教授和Tao Yang博士為共同通訊作者。
（圖片來源：Nat. Commun.）
正文：
由于烯烴具有低成本以及獨(dú)特的反應(yīng)性，已被廣泛用于各類化學(xué)反應(yīng)中，而向其π-體系中引入氫和碳是構(gòu)建C-C鍵的有效策略。大多數(shù)的加氫烷基化反應(yīng)常依賴于共軛體系（如1,3-二烯、苯乙烯、烯基硼酸酯和邁克爾受體），以提供高區(qū)域選擇性。相反，對(duì)于未活化的脂肪族C=C鍵的反應(yīng)，通常具有較差的反應(yīng)性或區(qū)域選擇性。盡管存在這些這些困難，但烷基取代的烯烴的反馬氏（線性）和馬氏（支鏈）選擇性加氫芳基化均取得了顯著進(jìn)展。最近，研究人員也報(bào)道了通過Pd催化實(shí)現(xiàn)烯烴的加氫烷基化/加氫烯基化反應(yīng)，從而獲得相應(yīng)的線性產(chǎn)物（Fig. 1a）。此外，通過Mn/Ni雙重催化金屬氫化物氫原子轉(zhuǎn)移方法，或基于具有導(dǎo)向基團(tuán)的烯烴的Pd催化劑體系，實(shí)現(xiàn)了馬氏選擇性加氫烷基化反應(yīng)（Fig. 1b）。因此，仍需一種互補(bǔ)的催化方案，通過區(qū)域選擇性的控制，實(shí)現(xiàn)未活化無環(huán)烯烴的支鏈選擇性加氫烷基化反應(yīng)?；诖耍录悠聡?guó)立大學(xué)許民瑜課題組通過Ni催化還原體系，無需外部酸性或堿性添加劑，即實(shí)現(xiàn)脂肪族鹵化物和不飽和酰胺的加氫烷基化反應(yīng)（Fig. 1c）。此外，該策略易于合成各種重要的生物活性化合物的前體（1-3, Fig. 1d）。
（圖片來源：Nat. Commun.）
作者提出了鎳催化還原加氫烷基化反應(yīng)的可能機(jī)理（Fig. 2）。首先，Ni(0)配合物i與4與締合，再與當(dāng)量的鹵代烷經(jīng)鹵素原子提取/自由基重組反應(yīng)得到ii。此時(shí)，具有適當(dāng)?shù)目臻g或電子性質(zhì)的導(dǎo)向基可能會(huì)誘導(dǎo)烯烴從ii中的金屬中心解離，經(jīng)β-H消除形成氫化鎳iii，同時(shí)產(chǎn)生烯烴副產(chǎn)物。緊接著，iii通過區(qū)域選擇性的β-氫化物的插入至C=C中，從而形成Ni(II)配合物iv。隨后，用還原劑進(jìn)行單電子還原后，形成Ni(I)配合物v，其再與第二當(dāng)量的鹵代烷反應(yīng)生成vi。最后，vi經(jīng)還原消除從而獲得目標(biāo)加氫烷基化產(chǎn)物5和vii，vii經(jīng)還原轉(zhuǎn)化為i，從而實(shí)現(xiàn)催化循環(huán)。值得注意的是，該反應(yīng)中關(guān)鍵的中間體ii經(jīng)iii轉(zhuǎn)化為iv的速度要比ii轉(zhuǎn)化為viii的速度快，這樣才能抑制二烷基化加合物6的形成。
研究初期，作者以β,γ-不飽和酰胺7a與1-碘丁烷8作為模型底物，對(duì)加氫烷基化的條件進(jìn)行了大量的篩選（Table 1）。篩選結(jié)果表明，當(dāng)以Ni(PPh3)2Cl2（15 mol％）為催化劑，錳（1.5當(dāng)量）作為還原劑，NMP作為溶劑，反應(yīng)可獲得90％的收率（分離收率為88％）的9a，并具有完全的支鏈選擇性（entry 1）。
（圖片來源：Nat. Commun.）
在獲得最佳條件后，作者對(duì)脂肪族鹵化物和鏈烯基酰胺底物進(jìn)行了擴(kuò)展（Fig. 3）。具有不同官能團(tuán)的伯烷基碘（溴）化物均可順利進(jìn)行反應(yīng)，從而以32-94％的收率和較高的區(qū)域選擇性獲得相應(yīng)的支鏈產(chǎn)物9b-9w。值得注意的是，一些活性基團(tuán)（如酯、烯酸酯、醛、烯烴、羧酸、醇、苯酚等）、酸/堿不穩(wěn)定基團(tuán)（如乙縮醛。硼酸酯等）、雜環(huán)以及生物活性分子（如舒巴坦和吲哚美辛）具有良好的兼容性。此外，仲烷基碘（溴）化物也可作為有效的試劑，以51-73％的收率獲得相應(yīng)的產(chǎn)物9x-9ab，作為以前報(bào)道的仲鹵代烷低收率的互補(bǔ)。同樣，具有1,2-二取代的β,γ-不飽和酰胺發(fā)生反應(yīng)可形成相應(yīng)的β-烷基化產(chǎn)物9ac-9ag。然而，具有1,1-二取代和三取代烯烴的酰胺無法順利進(jìn)行反應(yīng)。
（圖片來源：Nat. Commun.）
緊接著，作者對(duì)反應(yīng)的實(shí)用性進(jìn)行了研究（Fig. 4）。首先，若將9y中的酰胺導(dǎo)向基團(tuán)選擇性除去，可以83％的收率獲得酸11，其可作為合成治療代謝性疾病藥物1的關(guān)鍵中間體。若將9ah中的酰胺導(dǎo)向基團(tuán)選擇性地還原為醛12，再與芐胺13進(jìn)行還原胺化反應(yīng)并進(jìn)行N-Boc保護(hù)，可得到14，其為抗癌藥2的前體。若將9ai轉(zhuǎn)化為氧化還原活性酯衍生物15，再與1-(芐氧基)-3-碘苯進(jìn)行催化脫羧交叉偶聯(lián)，可生成化合物16，其為抗癌藥3的前體（Fig. 4a）。其次，對(duì)于≥五碳鏈長(zhǎng)的烯基酰胺17，假設(shè)經(jīng)連續(xù)的β-H消除/烯烴插入/加成，形成有機(jī)鎳中間體ix，其經(jīng)異構(gòu)化形成相對(duì)穩(wěn)定的五元鎳雜環(huán)x，再經(jīng)還原消除即可獲得β-位產(chǎn)物（Fig. 4b）。因此，當(dāng)使用具有末端和內(nèi)部C=C鍵的γ,δ-不飽和酰胺與伯（仲）鹵代烷烴進(jìn)行遠(yuǎn)程加氫烷基化反應(yīng)，均可順利獲得相應(yīng)的β-區(qū)域異構(gòu)體產(chǎn)物18a-18e，收率為47-82%。同樣，對(duì)于δ,ε-不飽和酰胺也可進(jìn)行相應(yīng)的轉(zhuǎn)化（18d和18f）。當(dāng)使用6-庚烯酸衍生的鏈烯基酰胺時(shí)，反應(yīng)以60％的收率得到β-烷基化產(chǎn)物18g。值得注意的是，當(dāng)使用烯烴異構(gòu)體混合物進(jìn)行反應(yīng)時(shí)，可以62％的收率獲得β-烷基化產(chǎn)物18d。
（圖片來源：Nat. Commun.）
為了進(jìn)一步了解反應(yīng)的機(jī)理，作者進(jìn)行了一些對(duì)照實(shí)驗(yàn)（Fig. 5）。首先，α,β-不飽和異構(gòu)體7a’于標(biāo)準(zhǔn)條件下反應(yīng)時(shí)，僅獲得完全氫化的產(chǎn)物19，從而排除了在加氫烷基化之前發(fā)生烯烴異構(gòu)化的可能性（Fig. 5a）。其次，通過7a的氘代實(shí)驗(yàn)表明，鹵代烷起到作為氫化物和烷基供體的關(guān)鍵作用（Fig. 5b）。隨后，通過自由基鐘實(shí)驗(yàn)表明，還原性加氫烷基化通過溴提取/自由基重組的過程與催化性有機(jī)鎳配合物發(fā)生反應(yīng)（Fig. 5c）。最后，使用對(duì)映體富集的23進(jìn)行反應(yīng)時(shí)，獲得外消旋的混合物9al（Fig. 5d）。
（圖片來源：Nat. Commun.）
總結(jié)：作者報(bào)道了通過使用鹵代烷烴和還原劑錳，實(shí)現(xiàn)Ni催化未活化的烯基酰胺的支鏈選擇性加氫烷基化反應(yīng)，從而獲得相應(yīng)的β-官能團(tuán)化產(chǎn)物。該反應(yīng)具有廣泛的底物范圍、良好的官能團(tuán)耐受性以及溫和的反應(yīng)條件等優(yōu)點(diǎn)。對(duì)照實(shí)驗(yàn)表明，脂肪族鹵化物具有氫化物和烷基供體的雙重作用。此外，通過對(duì)相關(guān)藥物分子前體的合成，進(jìn)一步證明了反應(yīng)的實(shí)用性。
