硼酸烷基酯是有機化學(xué)中合成的有用化合物，是各種親電試劑的交叉偶聯(lián)試劑。Bortezomib（硼替佐米）也證明了它們在藥物化學(xué)中的應(yīng)用，一種經(jīng)批準(zhǔn)用于治療復(fù)發(fā)性多發(fā)性骨髓瘤和套細(xì)胞淋巴瘤的藥物。傳統(tǒng)上，它們是通過活性有機金屬試劑(烷基鋰或烷基鎂)與三烷氧基硼烷的金屬轉(zhuǎn)移來生產(chǎn)的(方案1a)。先進(jìn)的合成方法包括烯烴硼氫化、烷烴碳?xì)滏I硼化和不飽和羰基化合物的β硼化。值得注意的是，近年來，人們致力于將鹵代烷的催化硼化作為合成硼酸烷基酯的替代方法，其優(yōu)點是a)使用豐富或容易獲得的鹵代烷作為起始原料，以及b)避免烯烴和烷烴的(氫)硼化中的區(qū)域選擇性問題(方案1b)。在這方面，已經(jīng)開發(fā)了過渡金屬催化劑，例如銅、鎳、鈀、銠、鋅、鐵、錳、銀和化學(xué)計量量的硼化鋰介導(dǎo)的和鹵代烷的光誘導(dǎo)硼化作用，其極大地改善了硼酸烷基酯的獲得。然而，已知的方法都使用二硼(B2pin2或B2Cat2)作為硼化試劑。另一種常用的硼化試劑(HBpin，HBcat)用于鹵代烷的直接硼化尚不清楚。主要原因可能是當(dāng)使用過渡金屬催化劑使鹵代烷與硼烷反應(yīng)時占主導(dǎo)地位的加氫脫鹵反應(yīng)(方案1c)。事實上，當(dāng)將已知的程序/催化劑用于辛基溴與HBpin的反應(yīng)時，要么沒有反應(yīng)，要么獲得> 53%的相應(yīng)加氫脫鹵飽和烴(方案1c)。只有鐵催化劑產(chǎn)生16%的預(yù)期硼酸烷基酯；然而，這伴隨著80%的加氫脫鹵產(chǎn)物。這些結(jié)果清楚地表明了使用硼烷進(jìn)行烷基鹵硼化反應(yīng)的挑戰(zhàn)。
為了實現(xiàn)這一目標(biāo)，作者認(rèn)為一種替代的早期過渡金屬催化劑可能會起作用，因為早期過渡金屬與晚期過渡金屬相比通常具有不同的結(jié)構(gòu)和正交反應(yīng)性。此外，鈦在地球中富含。作者開始探索使用鈦催化劑實現(xiàn)鹵代烷與硼烷(HBpin、HBcat)前所未有的硼化反應(yīng)。在此，中國科學(xué)院蘭州化學(xué)物理研究所(LICP)蘇州研究所Chungu Xia和 Lipeng Wu課題組通過應(yīng)用茂鈦絡(luò)合物作為催化劑，成功地將加氫脫鹵產(chǎn)物抑制到僅3%；值得注意的是，硼化產(chǎn)物以91%的產(chǎn)率獲得(方案1c)。Angew. Chem. Int. Ed. 10.1002/anie.202100569
為了開始研究，甲苯溶液中，辛基溴 (1a，0.2毫摩爾)與HBpin (2a，0.4毫摩爾，2當(dāng)量)在100℃下，Cp2TiCl2作為催化劑 (10摩爾%)反應(yīng)，然而，僅獲得12%的加氫脫鹵產(chǎn)物4a(表1，條目1)，然后，發(fā)現(xiàn)添加MeOK具有一些有益的影響，在這種情況下，獲得了6%的硼化產(chǎn)物3a和7%的加氫脫鹵產(chǎn)物4a(表1，條目2)。受這一結(jié)果的鼓舞，對堿的效應(yīng)進(jìn)行了進(jìn)一步的研究，發(fā)現(xiàn)MeOLi是最佳堿，在這種情況下，可以獲得65%的3a和21%的4a(表1，條目3)。這里注意到，僅用MeOL，4a的產(chǎn)率為28%(表1，條目4)。其他鈦基催化劑的結(jié)果較差。然后研究了溶劑效應(yīng)(表1，條目5-8)。有趣的是，溶劑確實對3a和4a的產(chǎn)率和選擇性有明顯的影響，并且MTBE被確定為最佳溶劑，這給出了91%產(chǎn)率的3a(表1，條目8)。此外，可以進(jìn)一步將反應(yīng)溫度降低至80 ℃，將催化劑負(fù)載量降低至5摩爾%，而不會顯著降低3a的產(chǎn)率(分別為85%和89%)(表1，條目9、10)。請注意，即使在60℃或使用1摩爾%的催化劑，仍然可以獲得相對較好的結(jié)果(表1，條目11、12，表S4-6)。最后，隨著反應(yīng)時間的延長，在60℃時可獲得81%的3a(表1，條目13)。
在優(yōu)化的反應(yīng)條件下(表1，條目13)，研究了底物對作者策略的一般性。首先，進(jìn)行了伯烷基溴化物的反應(yīng)，并且很高興地發(fā)現(xiàn)該方法對于一系列簡單的和取代的烷基溴化物都很有效(方案2)。具有不同碳鏈長度(6-9)的未活化的直鏈烷基溴化物易于硼化，得到產(chǎn)率高達(dá)89%(3a-3d)的飽和烷基硼酸酯。環(huán)己基、甲基和苯基取代的烷基溴化物也反應(yīng)順利(3e–3i)。值得注意的是，其他可還原的官能團(tuán)如酯和C=C也存活了下來(3j–3l)。不同的取代基，包括乙基溴化物2-位上的雜原子，如苯基、4-CF3-苯基、3-噻吩基、二氫苯并呋喃和縮酮，具有良好的耐受性，并且獲得60-89%產(chǎn)率的相應(yīng)烷基硼酸酯(3m-3r)。帶有各種醚官能團(tuán)的烷基溴化物在不干擾碳氧鍵的情況下反應(yīng)(76-90%產(chǎn)率，3s-3w)。硫醇醚官能團(tuán)也是容許的(3x)。此外，取代基如-Bpin、-Br和連接苯環(huán)上可能的氫化酯官能團(tuán)未被觸及(3y–3aa)。此外，含氮原子的雜環(huán)如吲哚、咔唑和鄰苯二酰胺在該體系中保持完整，3ab–3ad的產(chǎn)率高達(dá)86%。
然后，作者發(fā)現(xiàn)將優(yōu)化的反應(yīng)條件直接應(yīng)用于2-溴辛烷會產(chǎn)生32%的加氫脫鹵產(chǎn)物，但僅獲得痕量的相應(yīng)的硼酸烷基酯，其中1-和2-辛烯是主要的非目標(biāo)產(chǎn)物。然而，這個問題可以通過使用HBcat作為硼化試劑和K2CO3作為堿來解決，在這種情況下可以獲得58%的相應(yīng)的烷基硼酸酯(3ao)。其他硼烷如9-BBN和六溴代二苯給出了更差的結(jié)果。
然后，研究了關(guān)于仲烷基溴化物的底物范圍(方案2)?？偟膩碚f，獲得了中等至優(yōu)異的產(chǎn)率。具有不同取代基和雜原子的環(huán)狀、雙環(huán)、三環(huán)和無環(huán)仲溴化物平穩(wěn)地進(jìn)行硼化反應(yīng)，獲得高達(dá)95%產(chǎn)率的相應(yīng)硼酸酯(3ae-3ao)。
帶有氨基甲酸酯官能團(tuán)的仲溴化物反應(yīng)沒有問題，氨基甲酸酯官能團(tuán)保持完整(3ap，3aq)。除了伯和仲烷基溴化物，叔烷基溴化物也可以被硼化。例如，1-溴金剛烷的反應(yīng)進(jìn)行順利，以63%的產(chǎn)率產(chǎn)生硼化產(chǎn)物3ar。衍生自雪松醇的叔烷基溴化物產(chǎn)生66%的硼酸酯3as。此外，表雄酮和膽固醇衍生的溴化物的硼化得到相應(yīng)的硼酸酯3at和3au，產(chǎn)率分別為56%和68%，這使得進(jìn)一步的修飾成為可能。
隨著烷基溴化物的成功硼化，作者考慮是否也能硼化其他烷基親電試劑，尤其是惰性更強、更具挑戰(zhàn)性的未活化烷基氯化物。請注意，已知很少有系統(tǒng)能夠使用二硼化合物以可接受的產(chǎn)率硼化烷基氯化物。令人高興的是，使用該體系，各種烷基氯化物，包括未活化的無環(huán)、環(huán)狀和含雜原子的烷基氯化物，很容易硼化，產(chǎn)率高達(dá)88%(表2，條目1-8)。此外，其他親電試劑如烷基碘和烷基甲磺酸鹽也在我們的系統(tǒng)中起作用(表2，條目9-10)。
監(jiān)測60℃下1a的標(biāo)準(zhǔn)反應(yīng)，作者發(fā)現(xiàn)氫化脫鹵產(chǎn)物4a僅在4小時后開始出現(xiàn)，此時硼化產(chǎn)物3a的生產(chǎn)稍慢。且從未觀察到消除產(chǎn)物烯烴的存在(圖S1)。然后，進(jìn)行幾個對照實驗來了解詳細(xì)的反應(yīng)過程。首先，在標(biāo)準(zhǔn)反應(yīng)條件下，仲溴化物(2溴丙基)苯4a的反應(yīng)區(qū)域選擇性地產(chǎn)生β-支鏈硼酸酯3i’，產(chǎn)率為83%(方案3a)。另一方面，使用來自4a、烯丙基苯4b或β-甲基苯乙烯4c的可能消除產(chǎn)物，得到主要為線性硼酸酯3i或α-支鏈硼酸酯3i”的主要產(chǎn)物(方案3b，c)，其反應(yīng)排除了由烷基鹵化物原位形成烯烴和隨后硼氫化的反應(yīng)途徑。不含β-H的1-溴-2，2-二甲基丙烷4d的反應(yīng)得到了預(yù)期的硼酸酯5d，這也排除了烯烴中間體機理(方案3d)。
已知通過單電子轉(zhuǎn)移由烷基鹵化物形成自由基，然后作者考慮該系統(tǒng)中是否涉及自由基。然后，1 equiv不同的自由基清除劑，tempo和galvinoxyl分別加入到我們的系統(tǒng)中，有趣的是，觀察到了硼化反應(yīng)的完全抑制(方案3e)。或者，向標(biāo)準(zhǔn)反應(yīng)中加入增加量的9，10-二氫蒽或二叔丁基過氧化物，觀察到3a的產(chǎn)率降低(方案S3)。使用環(huán)丙基甲基溴4e作為親電試劑，與3當(dāng)量的HBpin反應(yīng)，二硼化產(chǎn)物5e以68％的分離產(chǎn)率獲得，其最有可能是通過自由基開環(huán)中間體3-丁烯基硼酸酯產(chǎn)生的，其支持自由基機理（方案3f）。此外，通過加入5，5-二甲基1-吡咯啉氮氧化物(DMPO) (0.5當(dāng)量。)到標(biāo)準(zhǔn)反應(yīng)溶液中，檢測到EPR活性信號，這意味著自由基物種的形成(方案3g)。從這些結(jié)果來看，作者提出當(dāng)前的體系是一個自由基的反應(yīng)途徑是合理的。由Cp2TiⅢCl2原位生成的Cp2TiCl2是一種很好的單電子轉(zhuǎn)移試劑，鹵代烷單電子還原為自由基是已知的。因此，Cp2TiⅢCl可能在該系統(tǒng)中生成，并引發(fā)自由基反應(yīng)途徑。目前，有人提議首先由Cp2TiCl2 / MeOLi / HBpin系統(tǒng)形成Cp2Ti（H）Cl，然后分子間還原性消除分子氫，從而提供了Cp2TiⅢCl物種，如先前報道的那樣。對上述機制的進(jìn)一步研究和證明正在進(jìn)行中。
然后，為了進(jìn)一步擴展該策略的應(yīng)用通用性，進(jìn)行了芳基溴與HBpin的直接硼化。很高興地發(fā)現(xiàn)，該方法適用于各種具有電子和空間變化取代基的芳基溴化物(方案4)。在該系統(tǒng)中，苯環(huán)上不同位置的給電子基團(tuán)如-Me、-Et、-OMe反應(yīng)正常(高達(dá)75%的分離產(chǎn)率，6a-6f)。帶有吸電子基團(tuán)的溴化物，如-F、-Cl以及-CF3和多氟化溴苯也證明沒有問題(6j-6k)。有趣的是，即使是應(yīng)該與HBpin反應(yīng)的未受保護(hù)的-NH2和-NH基團(tuán)也在的系統(tǒng)中存活了下來(6m-6n)。
總之，作者開發(fā)了一種前所未有的鈦催化的鹵代烷與頻哪醇硼烷和兒茶酚硼烷的硼化反應(yīng)，以形成合成有用的硼酸烷基酯。當(dāng)使用其他過渡金屬催化劑時，該系統(tǒng)可以成功抑制不需要的加氫脫鹵產(chǎn)物。各種伯、仲和叔溴化物，包括其它可還原的酯、烯烴和氨基甲酸酯基團(tuán)，很容易被硼化，得到高達(dá)95%產(chǎn)率的烷基硼酸酯。此外，鈦體系也適用于其他烷基親電試劑，如烷基碘、甲磺酸鹽和具有挑戰(zhàn)性的未活化烷基氯化物。對芳基溴化物的應(yīng)用證明也沒有問題。初步的機理研究揭示了一種可能的自由基途徑，進(jìn)一步的努力將指向?qū)Ψ磻?yīng)機理的詳細(xì)理解。
Catalytic Boration of Alkyl Halides with Borane without
Hydrodehalogenation Enabled by Titanium Catalyst
Xianjin Wang,[a,c] Penglei Cui,[b] Chungu Xia,[a,*] and Lipeng Wu[a,*]
