導(dǎo)讀
近日，Org.Lett.刊登了重慶第三軍醫(yī)大學(xué)藥學(xué)院魏曄課題組研究的銅催化肟和馬來酰亞胺的環(huán)加成來構(gòu)筑苯環(huán)的反應(yīng)。該課題組利用易獲得的肟和馬來酰亞胺作為起始原料，在溫和的條件下進(jìn)行[2+2+2]環(huán)加成反應(yīng)，生成一系列結(jié)構(gòu)獨(dú)特、難以用常規(guī)方法制備的并環(huán)鄰苯二甲酰亞胺化合物。文章DOI：10.1021/acs.orglett.8b00141, Org. Lett. 2018, 20, 1216?1219.
在大多數(shù)工業(yè)化工原料、生物活性分子和功能材料中，苯環(huán)體系是非常關(guān)鍵的結(jié)構(gòu)組成。因此，對(duì)于官能團(tuán)化苯衍生物的高效合成引起了化學(xué)界的廣泛關(guān)注。傳統(tǒng)上,取代苯主要通過多步親電取代反應(yīng)逐步引入取代基,如傅克反應(yīng)來構(gòu)建。苯環(huán)上取代基對(duì)后續(xù)取代的反應(yīng)定位和底物活性有明顯的影響，因此需要對(duì)反應(yīng)條件和合成路線進(jìn)行仔細(xì)的篩選，才能達(dá)到較高的區(qū)域選擇性和反應(yīng)效率。
除了通過對(duì)芳環(huán)母體進(jìn)行化學(xué)修飾，另一種值得注意的方法是過渡金屬催化的環(huán)加成反應(yīng)。例如經(jīng)典的[2+2+2]炔烴三聚環(huán)化反應(yīng)。通過Pd、Rh、Re或Mn的催化,炔烴和烯烴,炔烴和酮或β-酮酯、炔烴和烯醇醚的環(huán)加成反應(yīng)等也實(shí)現(xiàn)了構(gòu)筑苯環(huán)。此外，通過過渡金屬催化的羧酸與烯烴或炔烴間的脫羧-碳?xì)滏I官能團(tuán)化也可以形成苯環(huán)體系。盡管人們發(fā)展了這些方法，但這些反應(yīng)仍然存在一些問題，比如令人不滿意的化學(xué)和/或區(qū)域選擇性和有限的底物適用范圍。因此，開發(fā)新的合成方法來構(gòu)建結(jié)構(gòu)獨(dú)特有意義的芳香環(huán)是非常有必要的。
Scheme 1. 幾種構(gòu)筑苯環(huán)體系的合成方法
肟是一種容易獲得的有用的合成子，通常無毒、無爆炸性、在空氣和潮濕環(huán)境中穩(wěn)定，易于儲(chǔ)存和處理。由于N?O鍵能量相對(duì)較低，肟已經(jīng)應(yīng)用于各種反應(yīng),如貝克曼重排和尼伯爾重排。許多過渡金屬能夠引發(fā)N?O鍵斷裂并生成亞胺自由基或亞氨基的金屬中間體因而過渡金屬催化肟N?O鍵轉(zhuǎn)換反應(yīng)受到很多關(guān)注,。因此，可以根據(jù)亞胺自由基和亞氨基-金屬中間體的轉(zhuǎn)化而產(chǎn)生多種有機(jī)分子，尤其是N-雜環(huán)分子。最近，該課題組發(fā)現(xiàn)了一種利用銅催化劑來制備螺環(huán)吡咯啉的有效方法。研究表明，反應(yīng)中涉及一個(gè)活化的烯烴與碳自由基的親核加成?；诖耍撜n題組首次提出了通過肟與烯烴的[2+2+2]環(huán)加成來構(gòu)筑苯環(huán)的策略。
該課題組使用O-乙?；揭彝?span style="font-family: Arial;">(1a)和N-芐基馬來酰亞胺(2a)作為模型底物，對(duì)催化劑及反應(yīng)條件進(jìn)行了篩選。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，在Cu(I)鹽類中,當(dāng)CuI表現(xiàn)出最佳的催化活性，得到的3a有20%的產(chǎn)率(entry 3)。常用的Cu(II)鹽，包括Cu(OAc)2、CuCl2、CuBr2和Cu(OTf)2等，都沒有產(chǎn)物(entry 4)。反應(yīng)用DMSO或DMF作為溶劑(entry5和6)可以得到產(chǎn)物，而在MeCN(entry 7)中幾乎沒有產(chǎn)物。反應(yīng)體系中添加一倍當(dāng)量NaOAc 和一倍當(dāng)量 KI時(shí)可以有效提高反應(yīng)產(chǎn)率到61%(entry 16)，得到該反應(yīng)的最優(yōu)條件。
Scheme 2. 銅催化構(gòu)筑苯環(huán)的反應(yīng)條件優(yōu)化
有了最佳條件，該課題組嘗試了很多不同的底物，都有不錯(cuò)的結(jié)果。作者對(duì)苯乙酮-肟類衍生物的底物適用范圍進(jìn)行了考察（Scheme 3）。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，苯環(huán)上連有不同的中性基團(tuán)、給電子基團(tuán)、吸電子基團(tuán)(如Me，OMe，Cl，Br，I和CF3，SMe)等都可以得到兼容，能以中等的產(chǎn)率得到對(duì)應(yīng)產(chǎn)物。作者還獲得了產(chǎn)物3g的單晶，進(jìn)一步證實(shí)了產(chǎn)物結(jié)構(gòu)的準(zhǔn)確。作者還發(fā)現(xiàn)當(dāng)R1為噻吩(3l)、呋喃(3m)、噻唑(3n)、吡咯(3o)、苯并二茂(3p)在內(nèi)的一系列含雜環(huán)骨架，以及苯丁烯，3-戊酮,環(huán)十二酮等都可以參與苯環(huán)的形成，以中等收率得到相應(yīng)的產(chǎn)物。
Scheme 3.肟的底物普適性拓展
作者同時(shí)對(duì)馬來酰亞胺的底物適用范圍進(jìn)行了考察（Scheme 4）。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，當(dāng)?shù)孜镞x擇氮芐基馬來酰亞胺類衍生物時(shí)，苯環(huán)上連有不同的基團(tuán) (如Me，t-Bu，OMe，F和CF3等)都可以得到兼容，得到對(duì)應(yīng)產(chǎn)物。遺憾的是，N-苯基馬來酰亞胺與肟的反應(yīng)比較緩慢，只有不到10%的產(chǎn)物形成。當(dāng)進(jìn)行簡(jiǎn)單條件優(yōu)化后，作者將該反應(yīng)放大到克量級(jí)，可以以52%較好的產(chǎn)率得到產(chǎn)物，這說明該反應(yīng)良好的可重復(fù)性和量化可擴(kuò)展性，體現(xiàn)了這一反應(yīng)廣泛的實(shí)際應(yīng)用價(jià)值。
Scheme 4.馬來酰亞胺的底物普適性拓展
作者對(duì)該反應(yīng)提出了如下的反應(yīng)機(jī)理。首先一價(jià)銅(I)與肟反應(yīng)通過對(duì)N?O鍵單電子還原生成二價(jià)銅(II)物種和一個(gè)亞胺自由基A。后者可能發(fā)生異構(gòu)化生成α-C自由基B，然后與馬來酰亞胺反應(yīng)生成碳自由基中間體C。隨后發(fā)生分子內(nèi)對(duì)亞胺基進(jìn)行親核加成，再結(jié)合二價(jià)Cu(II)物種后，生成了三價(jià)Cu(III)中間體D。隨后，中間體D去質(zhì)子化得到一個(gè)物種E和Cu(III)絡(luò)合物。然后，前者被后者氧化，得到物種F。物種F在與二價(jià)Cu(II)物種反應(yīng)后，發(fā)生脫氫反應(yīng)，得到最終的產(chǎn)物3。實(shí)驗(yàn)觀察到的少量副產(chǎn)物4的形成間接證實(shí)反應(yīng)經(jīng)歷了α-碳自由基對(duì)馬來酰亞胺的親核加成歷程。
Scheme 5.對(duì)該反應(yīng)提出的可能機(jī)理
綜上，該課題組發(fā)展了一種銅催化的肟和馬來酰亞胺的[2+2+2]環(huán)加成反應(yīng)合成苯環(huán)體系的方法學(xué)。該方法條件溫和，底物普適性較高，適用于各種酮肟和馬來酰亞胺。這是一種新的合成多取代苯環(huán)的方法學(xué)，為其他多組分成環(huán)反應(yīng)提供參考，可以說是一項(xiàng)有意義的創(chuàng)造性工作。
