含氮雜環(huán)化合物是一類十分重要的功能有機分子，在生命科學、醫(yī)藥、農(nóng)藥和材料化學等許多領域都發(fā)揮著重要作用。如何利用簡單、安全、環(huán)境友好的操作，實現(xiàn)雜環(huán)分子的高效構(gòu)建已經(jīng)成為合成化學領域的一個研究重點。在已被發(fā)現(xiàn)的重要含氮雜環(huán)化合物中，苯并七元環(huán)狀骨架特別是1,4-苯并噁嗪衍生物由于具有優(yōu)異的生理藥理活性而吸引了化學工作者的廣泛研究興趣。
環(huán)加成反應是構(gòu)建碳環(huán)或者雜環(huán)化合物的最有效的方法之一。2016年，Enders等人發(fā)現(xiàn)鄰羥基苯基取代的對苯醌甲基化物（p-QMs）可與靛紅衍生的烯酸酯高效發(fā)生[4+2]環(huán)加成反應構(gòu)建色滿衍生物。這一報道后， p-QMs作為4原子合成子參與的環(huán)加成反應吸引了越來越多研究小組的關(guān)注。盡管在隨后的幾年里，這一研究領域取得了迅速的發(fā)展，但通過p-QMs參與的環(huán)加成反應構(gòu)建1,4-苯并噁嗪衍生物鮮有報到。2018年，石砜教授課題組報道了原位形成的兩性離子π-烯丙基金屬絡合物中間體與p-QMs間的[4+3]環(huán)加成反應，高產(chǎn)率的得到了一系列1,4-苯并噁嗪衍生物(圖1a)。該反應雖然效率高，但需要使用過渡金屬鈀或銥做催化劑。
近日，安徽大學宣俊教授課題組和華中師范大學肖文精教授課題組利用堿性條件下原位產(chǎn)生的氮氧雜烯丙基陽離子作為三原子片段，實現(xiàn)了其與p-QMs間的[4+3]環(huán)加成反應(圖1b)。該反應無需過渡金屬參與，反應條件溫和且底物適用范圍廣。
通過條件優(yōu)化發(fā)現(xiàn)，當以2個當量的K2CO3 作為堿, 1a和2a的當量比為1:1.5, 乙腈作為反應溶劑時，該反應以91%的收率得到目標產(chǎn)物雜環(huán)化合物。
在最優(yōu)反應條件下，作者首先探究了對苯醌甲基化物1的底物適用范圍 (圖2)。研究發(fā)現(xiàn)對苯醌甲基化物苯環(huán)上的電性對反應效率沒有明顯的影響。在苯環(huán)的5號位上引入給電子基(甲基, 甲氧基)、吸電子基(鹵素、硝基)都可以以較高的產(chǎn)率得到相應的產(chǎn)物3ba-3ga。此外，甲氧基連在苯環(huán)的3、4號位都適于此反應。重要的是，當將叔丁基換成異丙基時，同樣可以以較高產(chǎn)率得到相應的化合物3ja。作者用該策略還合成了另外一種有重要生物活性的苯并二氮卓衍生物3ka。
圖2 對甲基苯醌化合物的底物范圍
隨后，作者又考察了此反應對不同取代的α-鹵代異羥肟酸酯的適用范圍 (圖 3)。帶有各種N保護基(乙氧基、正十二烷氧基、烯丙氧基、環(huán)十二烷氧基、叔丁氧基)的底物2都可以有效地參與此反應。相反，氮芐基取代的底物1g不能參與此反應。單甲基取代的底物1h只能以54%的產(chǎn)率得到目標產(chǎn)物3ah。雙甲基取代的底物1i不參與反應，他們推測可能是位阻的原因?qū)е铝诉@種現(xiàn)象。值得一提的是，該反應還成功被用來修飾多種天然產(chǎn)物或藥物分子，如維生素E、香茅醇、雙丙酮半乳糖、芝麻酚、薄荷醇等。
圖3 α-鹵代異羥肟酸酯的底物范圍
為了驗證反應策略的實用性，作者進行了放大量實驗。研究發(fā)現(xiàn)，當反應放大到克級規(guī)模時，效率并無明顯下降。此外，產(chǎn)物3fa中的C-Br鍵可以通過偶聯(lián)反應實現(xiàn)進一步轉(zhuǎn)化 (圖4)。
最后，作者提出如下可能的反應機理(圖5)。首先在堿作用下，α-鹵代異羥肟酸酯1a脫去鹵化氫得到氮氧雜烯丙基陽離子中間體，隨后被對苯醌甲基化物的羥基親核進攻得到兩性離子中間體A。最后經(jīng)過質(zhì)子的轉(zhuǎn)移、分子內(nèi)環(huán)化過程得到最終的1,4-苯并噁嗪產(chǎn)物3aa。
相關(guān)成果近期在線發(fā)表于Sci. China Chem.。碩士生周雙靜為文章的第一作者，宣俊教授和肖文精教授為共同通訊作者。詳見：Shuang-Jing Zhou, Xiao Cheng, Chun-Xia Hu, Guo-Yong Xu, Wen-Jing Xiao, Jun Xuan. Transition-metal-free synthesis of 1,4-benzoxazepines via [4+3] cycloaddition of para-quinone methides with azaoxyallyl cations. Sci. China Chem., 2020, doi:10.1007/s11426-020-9832-9
