含氮雜環(huán)化合物是一類十分重要的功能有機(jī)分子，在生命科學(xué)、醫(yī)藥、農(nóng)藥和材料化學(xué)等許多領(lǐng)域都發(fā)揮著重要作用。如何利用簡(jiǎn)單、安全、環(huán)境友好的操作，實(shí)現(xiàn)雜環(huán)分子的高效構(gòu)建已經(jīng)成為合成化學(xué)領(lǐng)域的一個(gè)研究重點(diǎn)。在已被發(fā)現(xiàn)的重要含氮雜環(huán)化合物中，苯并七元環(huán)狀骨架特別是1,4-苯并噁嗪衍生物由于具有優(yōu)異的生理藥理活性而吸引了化學(xué)工作者的廣泛研究興趣。
環(huán)加成反應(yīng)是構(gòu)建碳環(huán)或者雜環(huán)化合物的最有效的方法之一。2016年，Enders等人發(fā)現(xiàn)鄰羥基苯基取代的對(duì)苯醌甲基化物（p-QMs）可與靛紅衍生的烯酸酯高效發(fā)生[4+2]環(huán)加成反應(yīng)構(gòu)建色滿衍生物。這一報(bào)道后， p-QMs作為4原子合成子參與的環(huán)加成反應(yīng)吸引了越來越多研究小組的關(guān)注。盡管在隨后的幾年里，這一研究領(lǐng)域取得了迅速的發(fā)展，但通過p-QMs參與的環(huán)加成反應(yīng)構(gòu)建1,4-苯并噁嗪衍生物鮮有報(bào)到。2018年，石砜教授課題組報(bào)道了原位形成的兩性離子π-烯丙基金屬絡(luò)合物中間體與p-QMs間的[4+3]環(huán)加成反應(yīng)，高產(chǎn)率的得到了一系列1,4-苯并噁嗪衍生物(圖1a)。該反應(yīng)雖然效率高，但需要使用過渡金屬鈀或銥做催化劑。
近日，安徽大學(xué)宣俊教授課題組和華中師范大學(xué)肖文精教授課題組利用堿性條件下原位產(chǎn)生的氮氧雜烯丙基陽離子作為三原子片段，實(shí)現(xiàn)了其與p-QMs間的[4+3]環(huán)加成反應(yīng)(圖1b)。該反應(yīng)無需過渡金屬參與，反應(yīng)條件溫和且底物適用范圍廣。
通過條件優(yōu)化發(fā)現(xiàn)，當(dāng)以2個(gè)當(dāng)量的K2CO3 作為堿, 1a和2a的當(dāng)量比為1:1.5, 乙腈作為反應(yīng)溶劑時(shí)，該反應(yīng)以91%的收率得到目標(biāo)產(chǎn)物雜環(huán)化合物。
在最優(yōu)反應(yīng)條件下，作者首先探究了對(duì)苯醌甲基化物1的底物適用范圍 (圖2)。研究發(fā)現(xiàn)對(duì)苯醌甲基化物苯環(huán)上的電性對(duì)反應(yīng)效率沒有明顯的影響。在苯環(huán)的5號(hào)位上引入給電子基(甲基, 甲氧基)、吸電子基(鹵素、硝基)都可以以較高的產(chǎn)率得到相應(yīng)的產(chǎn)物3ba-3ga。此外，甲氧基連在苯環(huán)的3、4號(hào)位都適于此反應(yīng)。重要的是，當(dāng)將叔丁基換成異丙基時(shí)，同樣可以以較高產(chǎn)率得到相應(yīng)的化合物3ja。作者用該策略還合成了另外一種有重要生物活性的苯并二氮卓衍生物3ka。
圖2 對(duì)甲基苯醌化合物的底物范圍
隨后，作者又考察了此反應(yīng)對(duì)不同取代的α-鹵代異羥肟酸酯的適用范圍 (圖 3)。帶有各種N保護(hù)基(乙氧基、正十二烷氧基、烯丙氧基、環(huán)十二烷氧基、叔丁氧基)的底物2都可以有效地參與此反應(yīng)。相反，氮芐基取代的底物1g不能參與此反應(yīng)。單甲基取代的底物1h只能以54%的產(chǎn)率得到目標(biāo)產(chǎn)物3ah。雙甲基取代的底物1i不參與反應(yīng)，他們推測(cè)可能是位阻的原因?qū)е铝诉@種現(xiàn)象。值得一提的是，該反應(yīng)還成功被用來修飾多種天然產(chǎn)物或藥物分子，如維生素E、香茅醇、雙丙酮半乳糖、芝麻酚、薄荷醇等。
圖3 α-鹵代異羥肟酸酯的底物范圍
為了驗(yàn)證反應(yīng)策略的實(shí)用性，作者進(jìn)行了放大量實(shí)驗(yàn)。研究發(fā)現(xiàn)，當(dāng)反應(yīng)放大到克級(jí)規(guī)模時(shí)，效率并無明顯下降。此外，產(chǎn)物3fa中的C-Br鍵可以通過偶聯(lián)反應(yīng)實(shí)現(xiàn)進(jìn)一步轉(zhuǎn)化 (圖4)。
最后，作者提出如下可能的反應(yīng)機(jī)理(圖5)。首先在堿作用下，α-鹵代異羥肟酸酯1a脫去鹵化氫得到氮氧雜烯丙基陽離子中間體，隨后被對(duì)苯醌甲基化物的羥基親核進(jìn)攻得到兩性離子中間體A。最后經(jīng)過質(zhì)子的轉(zhuǎn)移、分子內(nèi)環(huán)化過程得到最終的1,4-苯并噁嗪產(chǎn)物3aa。
相關(guān)成果近期在線發(fā)表于Sci. China Chem.。碩士生周雙靜為文章的第一作者，宣俊教授和肖文精教授為共同通訊作者。詳見：Shuang-Jing Zhou, Xiao Cheng, Chun-Xia Hu, Guo-Yong Xu, Wen-Jing Xiao, Jun Xuan. Transition-metal-free synthesis of 1,4-benzoxazepines via [4+3] cycloaddition of para-quinone methides with azaoxyallyl cations. Sci. China Chem., 2020, doi:10.1007/s11426-020-9832-9
