導讀
近日，陜西師范大學趙玉明課題組以多樣性仿生合成的方式完成了ganocin A，ganocochlearin C-D，cochlearol T以及ganocins B-C的首例全合成，文章鏈接DOI：10.1002/anie.202000677。
由于靈芝真菌（靈芝科Ganodermataceae）廣泛應用于傳統(tǒng)中藥治療，靈芝物種的化學成分在過去的幾十年備受關注。到目前為止，化學家們已從該家族分離得到450多種生物活性化合物，其中許多是三萜類和多糖。在這些次級代謝產(chǎn)物中，酚類混源萜類（phenolic meroterpenoids）化合物相對較少且具有迷人的化學結構。2014年，昆明植物所邱明華課題組從Ganoderma cochlear的果體中分離得到了結構獨特的混源萜類化合物ganocins A-C （1-3）（圖1a）。最近，ganocins的結構類似物ganocochlearin A，C和D（4-6）也被分離鑒定。初步生物學評價表明，這些天然產(chǎn)物具有強效的抗AChE、抗纖維化、抗氧化作用，具有神經(jīng)保護和腎保護作用。但是，這些天然產(chǎn)物來源有限，嚴重限制了進一步和系統(tǒng)的生物學篩選，因此，其化學合成就顯得至關重要。 圖1. （a）代表性的Ganoderma混源萜類及ganocins A-C的生源合成；（b）生源啟發(fā)的逆合成分析。(圖片來源：Angew. Chem. Int. Ed.) 在結構上，ganocins A-C具有復雜且全新的多環(huán)骨架。特別是ganocin A具有一個高度剛性的五環(huán)骨架，其中包含五個手性中心，有四個是全取代的，還具有潛在反應性的烯醛結構。相較于ganocins的三維結構，ganocochlearins具有相對平坦的骨架。由于具有令人著迷的骨架屬性以及有趣的生物活性，由靈芝科得到的混源萜類是具有吸引力和挑戰(zhàn)性的合成目標。雖然已有幾例優(yōu)雅的合成報道，但采用統(tǒng)一的仿生策略制備靈芝類混源萜類的方法尚未開發(fā)。這些分子的仿生策略非常值得研究，因為它不僅可以揭示其生源合成關系，也有助于對其進行進一步的生物活性考察。陜西師范大學趙玉明課題組一直致力于合成多環(huán)萜類化合物，近日報道了這個家族類天然產(chǎn)物的普適性合成策略，以多樣性仿生合成的方式完成了ganocin A（1），ganocochlearin C-D（5-6），cochlearol T（9）以及ganocins B-C（2-3）的首例全合成，文章鏈接DOI：10.1002/anie.202000677。 從生源合成上看，ganocins A-C源于線性混源萜類fomicin C（圖1a）。fomicin C的鄰苯二醌亞甲基（o-QM）分子內(nèi)雜Diels-Alder反應生成三環(huán)化合物7，可以通過自由基引發(fā)選擇性鍵形成（C6-C10；O2’-C11）得到ganocins A-C。盡管該假說提供了寶貴的生物合成見解，但在實驗室中通過自由基型反應從中間體7得到1-3極具挑戰(zhàn)性。在開發(fā)Ganoderma混源萜類的普適性多樣性合成路線時，趙玉明課題組注意到酚類化合物8和7具有相似的尺寸和復雜度（圖1b）。作者推測8可能是Ganoderma混源萜類的中間體，而cochlearol T (9)的確是8的去保護產(chǎn)物。通過逆合成分析，作者認為8可能是合成該家族的多功能通用中間體，可通過10的生物啟發(fā)分子內(nèi)雜Diels-Alder反應，然后進一步氧化芳構化得到。酮10可由商業(yè)可得的5-甲氧基水楊醛和香葉基丙酮通過Lewis酸促進的Mukaiyama-aldol 反應輕松得到，8的氧化去芳化可得到ganocins B-C（11）的前體，選擇性啟動C6-C10的鍵形成，從而構建ganocins的四環(huán)核心骨架。接下來，作者設計了鈷催化11的Mukaiyama水化反應，然后串聯(lián)oxa-Michael加成/產(chǎn)生的烯醇三氟甲磺酸酯化實現(xiàn)關鍵的位于C1和C11的全取代手性中心以及所需氧化態(tài)的構建。最后，鈀催化烯醇三氟甲磺酸酯的還原甲?；瓿?/span>ganocin A的合成。 圖2. 共同中間體8以及Ganocochlearins C-D (5-6) 和 Cochlearol T (9)的合成(圖片來源：Angew. Chem. Int. Ed.) 合成從制備酚中間體8開始（圖2）。用LDA對商售香葉基丙酮進行動力學脫質(zhì)子處理，然后加入TMSCl幾乎可以定量產(chǎn)率得到所需的烯醇硅醚。該TMS-烯醇硅醚和5-甲氧基水楊醛（12）在TiCl4條件下，在CH2Cl2中-78 oC反應得到了10和其非對映異構體的混合物，總產(chǎn)率為63％。最初，作者預期酮10可能是用于原位生成o-QM中間體并進一步環(huán)化以直接獲得所需前體15的理想底物。然而，這些嘗試都是無效的，且在大多數(shù)情況下得到了逆Aldol產(chǎn)物。當簡單還原Mukaiyama-aldol產(chǎn)物之后，將所得的13的混合物在硅膠存在下于甲苯中加熱至回流，能平穩(wěn)地得到所需的14及其非對映異構體。無需進一步純化，一鍋法用PCC氧化該混合物，即可得到15和其非對映異構體的1：1混合物，總收率為31％。15在Stahl等人發(fā)展的條件下，成功獲得了8，收率52％。無需優(yōu)化，這一四步順序反應可以單批次制備克級規(guī)模的8。 獲得關鍵酚8之后，作者將注意力轉(zhuǎn)向了相對平面的混源萜類的合成。在180 oC下于NMP中用4-甲基苯硫酚和K2CO3對8進行脫甲基，以中等收率平穩(wěn)地獲得了cochlearo T（9）。用Tf2O對8進行三氟甲磺酸酯化，然后用硅烷作還原劑進行鈀催化的三氟甲磺酸酯16的甲?；磻瑑刹降玫饺?/span>17，總收率為47％。最后，用4-甲基苯硫酚和K2CO3再次裂解甲醚實現(xiàn)了ganocochlearin C（5）的全合成。使用類似的策略，鈀催化16的羧化，接著是18的去甲基化，以59％的總收率得到了ganocochlearin D（6）。合成5和6的圖譜與天然分離物的圖譜特性非常吻合。 圖3. Ganocins B (2) 和C (3)的全合成(圖片來源：Angew. Chem. Int. Ed.) 隨后，作者便著重于ganocins B和C的合成（圖3）。為此，作者嘗試的第一個關鍵步驟是期望的非對映選擇性的C6-C10鍵形成。用HFIP作溶劑時，用傳統(tǒng)的PIDA或PIFA處理8確實可以得到去芳化產(chǎn)物，但收率很低。不幸的是，單晶分析表明該去芳化的產(chǎn)物是非對映異構體19，不是期望的21。此外，19在鐵催化還原條件下很容易轉(zhuǎn)化為8。最終，作者發(fā)展了一個從8轉(zhuǎn)化為21的切實可行的解決方案。用新蒸的SO2Cl2對富電子的烯烴進行溫和的烯丙基氯化，生成化合物20，為C10的非對映異構體混合物（d.r. = 1：1），不經(jīng)純化，用CsF和Na2SO4在100 oC的DMF中處理該混合物，平穩(wěn)地得到所需的21。與不希望的非對映異構體19的兩步總收率超過62％（19/21 = 1：1）。不需要的非對映異構體19以高產(chǎn)率轉(zhuǎn)化回8，從而實現(xiàn)了原料的重復利用，環(huán)化反應非?？煽?，可半克規(guī)模制備21。 成功獲得四環(huán)中間體21之后，作者下一步試圖實現(xiàn)區(qū)域選擇性的1,4-還原以得到烯酮22。該轉(zhuǎn)化相當具有挑戰(zhàn)，因為二烯酮21很容易通過重新芳構化得到8。經(jīng)過廣泛的優(yōu)化，作者很高興地發(fā)現(xiàn)原位制備的大位阻NHC穩(wěn)定的Cu-H復合物可以專一的以65％的產(chǎn)率得到所需的1,4-還原產(chǎn)物。使用更富電子的硅烷作為氫源能以80％的分離產(chǎn)率得到所需的22。應當指出，這種還原可以以半克規(guī)模進行，而不會降低效率。氧化態(tài)合適后，用NaSEt和TMSI裂解甲醚，從而僅以8步就實現(xiàn)了ganocins B和C的合成。 圖4. 21的還原條件篩選(圖片來源：Angew. Chem. Int. Ed.) 最后，作者將注意力轉(zhuǎn)向最復雜的成員ganocin A（1）（圖5），用MOMBr保護2得到化合物23，作者發(fā)現(xiàn)通過Mn(acac)3催化可以一鍋法成功地將23轉(zhuǎn)化為叔醇24，具有優(yōu)異的區(qū)域選擇性和良好的總收率。接下來，-78 oC下在Comins試劑存在下用LHMDS對24進行去質(zhì)子化，從而觸發(fā)了所需的分子內(nèi)oxa-Michael加成/OTf化串聯(lián)反應，以60％的產(chǎn)率得到了五環(huán)化合物25。最后，鈀催化甲酰化反應，然后脫除MOM保護基，首次成功地獲得了ganocin A，總收率達56％。 圖5. Ganocin A的全合成(圖片來源：Angew. Chem. Int. Ed.) 總結：陜西師范大學趙玉明課題組以仿生方式開發(fā)了多種靈芝混源萜類的合成策略，從而分別以12、7和5步首次完成了復雜天然產(chǎn)物ganocin A（1），ganocochlearins C-D（5-6）和cochlearol T（9）的全合成，由市售5-甲氧基水楊醛和香葉基丙酮以8步化學合成了ganocins B-C（2-3）。關鍵步驟包括用于快速構建三環(huán)通用骨架的仿生分子內(nèi)雜Diels-Alder反應；分子內(nèi)的oxa-Michael加成/OTf化串聯(lián)反應以完成富有挑戰(zhàn)性的氧橋聯(lián)的ganocin A中C1和C11的完全取代的立體中心；以及一些化學、區(qū)域和非對映選擇性氧化還原轉(zhuǎn)化，可確保分子的正確氧化態(tài)。本文所述的合成策略還可用于合成其他相關化學結構的復雜多環(huán)天然產(chǎn)物。 JACS 陜師大趙玉明課題組三尖杉二萜類天然產(chǎn)物CephanolideB和C的首次全合成 撰稿人：詩路化語
