手性對(duì)映體純烯丙醇是有機(jī)合成中的重要合成砌塊。雖然已有多種高對(duì)映選擇性合成仲烯丙基醇的方法，但叔烯丙醇的催化不對(duì)稱合成鮮有報(bào)道。環(huán)狀叔烯丙醇主要由炔酮通過(guò)串聯(lián)加成/環(huán)化實(shí)現(xiàn)對(duì)映選擇性合成；對(duì)于非環(huán)產(chǎn)物，主要通過(guò)乙烯基金屬試劑與酮的不對(duì)稱加成進(jìn)行合成（Scheme 1a）。然而，其立體化學(xué)選擇性受限于底物，并且需要高催化劑負(fù)載量和大量乙烯基金屬試劑。
2011年，Tambar等人首次報(bào)道了催化不對(duì)稱[2,3]-Meisenheimer重排反應(yīng)（Scheme 1b）。烯丙基N-氧化物的[2,3]-Meisenheimer重排是構(gòu)建手性對(duì)映體純烯丙醇的替代方法。近期，德國(guó)斯圖加特大學(xué)René Peters課題組利用基于平面手性二茂鐵的雙環(huán)鈀作為催化劑，通過(guò)含三取代烯烴N-氧化物的[2,3]-Meisenheimer重排實(shí)現(xiàn)了叔烯丙醇衍生物的不對(duì)稱合成（Scheme 1c），該成果發(fā)表于Angew. Chem. Int. Ed.（DOI: 10.1002/anie.202001725）。
（圖片來(lái)源：Angew. Chem. Int. Ed.）
首先，作者選擇含三取代烯烴的烯丙胺1a作為模型底物（Table 1）。在-20 ℃下，1a經(jīng)m-CPBA氧化得到N-氧化物2a，其經(jīng)AgOAc（5 mol%）活化的[FIP-Cl]2（2.5 mol%）處理后，再經(jīng)Cl/AcO交換得到3a（產(chǎn)率86%；ee=72%）。由[PPFIP-Cl]2和[PPFOP-Cl]2生成的相應(yīng)含五苯基二茂鐵的催化劑是烯丙基亞氨酸酯和氨基甲酸酯進(jìn)行[3,3]-重排的優(yōu)良預(yù)催化劑，但表現(xiàn)出較差的活性和對(duì)映選擇性。然而，用AgOAc活化的C2-對(duì)稱雙環(huán)鈀[FBIP-Cl]2以及混合雙核鈀/鉑環(huán)[FBIPP-Cl]2均表現(xiàn)出高對(duì)映選擇性和產(chǎn)率。隨后，作者對(duì)[FBIP-Cl]2進(jìn)行進(jìn)一步優(yōu)化，發(fā)現(xiàn)未活化的[FBIP-Cl]2也表現(xiàn)出良好的催化活性。除了可以減少活化步驟外，未活化的[FBIP-Cl]2還具有相同的對(duì)映選擇性，并且在低催化劑負(fù)載量下仍表現(xiàn)出良好的催化活性。
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接下來(lái)，作者考察了該反應(yīng)的底物范圍（Table 2）。除線性烷基外，反應(yīng)也可以耐受α-支鏈烷基部分。此外，反應(yīng)還具有很強(qiáng)的官能團(tuán)耐受性（包括相當(dāng)敏感的官能團(tuán)），包括可烯醇化的醛基、未保護(hù)的醇、硅醚、親電性甲苯磺酸酯、可烯醇化的酯、碳酸芐酯、芐基醚、環(huán)氧化物和烯烴部分等均可表現(xiàn)出良好的產(chǎn)率和對(duì)映選擇性。另外，作者發(fā)現(xiàn)該反應(yīng)具有立體特異性，從而可以通過(guò)底物獲得高對(duì)映選擇性，其中殘基RE和RZ顯示出類似的空間需求。此外，該反應(yīng)類型并不限于基于二芐胺的N-氧化物，還適用于二乙胺基部分。然而，當(dāng)鈀催化重排開始后，底物2o更傾向于熱重排，并且新制備的2o已含有少量外消旋重排產(chǎn)物（1.7%）。另外，該方法在具有芳香烯烴取代基的底物的對(duì)映選擇性方面也有一定的用途：當(dāng)RE=Ph＆RZ=Me時(shí)，ee值達(dá)到74%；而RE=Me＆RZ=Ph時(shí)，ee值僅為42%。為了證明其實(shí)用性，作者還用(Z)-2m進(jìn)行了放大實(shí)驗(yàn)，并以82%的產(chǎn)率分離得到522.0 mg產(chǎn)物3m（ee=88%）。
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為了考察反應(yīng)是否通過(guò)分子內(nèi)重排形成產(chǎn)物，作者進(jìn)行了交叉實(shí)驗(yàn)。當(dāng)用鈀環(huán)催化劑處理烯丙基N-氧化物2b/2o（1:1）混合物時(shí)（Scheme 2），反應(yīng)以良好且相似的產(chǎn)率得到兩種預(yù)期產(chǎn)物，而通過(guò)1H-NMR未檢測(cè)到交叉產(chǎn)物。因此，反應(yīng)過(guò)程最可能是分子內(nèi)重排。
作者通過(guò)1HNMR光譜對(duì)ca.60%的轉(zhuǎn)化率進(jìn)行監(jiān)測(cè)，發(fā)現(xiàn)轉(zhuǎn)化率與時(shí)間呈近似線性關(guān)系，表明對(duì)N-氧化物2a為零階依賴。因此，可能出現(xiàn)底物飽和，并且可能是底物二配位的結(jié)果，其中烯烴和N-氧化物均與一個(gè)或兩個(gè)金屬中心鍵合。這種高配位親和力也可以解釋為什么通常幾乎無(wú)活性的氯橋聯(lián)二聚體[FBIP-Cl]2可以用作催化劑而無(wú)需通過(guò)銀鹽活化。此外，該線性關(guān)系表明產(chǎn)物抑制是可忽略的。
在反應(yīng)過(guò)程中，作者還進(jìn)行了質(zhì)譜研究（ESI）。10 h后，具有精確質(zhì)量的鈀環(huán)被檢測(cè)到，其質(zhì)量適合于一個(gè)或兩個(gè)底物分子的配位，在反應(yīng)5 min后即可檢測(cè)到，這與底物飽和情況相符。然而，1H-NMR過(guò)于復(fù)雜不能確定靜止?fàn)顟B(tài)的精確結(jié)構(gòu)。
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為了證明對(duì)映體純重排產(chǎn)物是合成叔烯丙醇的有用前體，立體異構(gòu)體3n和3o的環(huán)氧通過(guò)還原開環(huán)及后續(xù)N-O鍵裂解得到二醇5和(ent)-5（Scheme 3）。此外，作者利用3k和3l制備得到單芐基保護(hù)的二醇4k（74%）和4l（94%）。作者利用同樣的方法將模型反應(yīng)中制備的產(chǎn)物3a轉(zhuǎn)化為4a，通過(guò)與報(bào)道的旋光數(shù)據(jù)比較來(lái)確定絕對(duì)構(gòu)型。對(duì)比3a和4a的ee值，發(fā)現(xiàn)N-O鍵的裂解發(fā)生極少的外消旋化。
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結(jié)語(yǔ)：
René Peters課題組報(bào)道了通過(guò)基于二茂鐵的雙環(huán)鈀催化劑[FBIP-Cl]2催化的不對(duì)稱Meisenheimer重排立體選擇性構(gòu)建非環(huán)叔烯丙醇的有效方法。該方法不需要活化催化劑和額外添加劑，只需較低的催化劑負(fù)載量，并且反應(yīng)條件溫和甚至可以耐受高反應(yīng)性的官能團(tuán)。
