手性對映體純烯丙醇是有機合成中的重要合成砌塊。雖然已有多種高對映選擇性合成仲烯丙基醇的方法，但叔烯丙醇的催化不對稱合成鮮有報道。環(huán)狀叔烯丙醇主要由炔酮通過串聯(lián)加成/環(huán)化實現(xiàn)對映選擇性合成；對于非環(huán)產(chǎn)物，主要通過乙烯基金屬試劑與酮的不對稱加成進行合成（Scheme 1a）。然而，其立體化學(xué)選擇性受限于底物，并且需要高催化劑負載量和大量乙烯基金屬試劑。
2011年，Tambar等人首次報道了催化不對稱[2,3]-Meisenheimer重排反應(yīng)（Scheme 1b）。烯丙基N-氧化物的[2,3]-Meisenheimer重排是構(gòu)建手性對映體純烯丙醇的替代方法。近期，德國斯圖加特大學(xué)René Peters課題組利用基于平面手性二茂鐵的雙環(huán)鈀作為催化劑，通過含三取代烯烴N-氧化物的[2,3]-Meisenheimer重排實現(xiàn)了叔烯丙醇衍生物的不對稱合成（Scheme 1c），該成果發(fā)表于Angew. Chem. Int. Ed.（DOI: 10.1002/anie.202001725）。
（圖片來源：Angew. Chem. Int. Ed.）
首先，作者選擇含三取代烯烴的烯丙胺1a作為模型底物（Table 1）。在-20 ℃下，1a經(jīng)m-CPBA氧化得到N-氧化物2a，其經(jīng)AgOAc（5 mol%）活化的[FIP-Cl]2（2.5 mol%）處理后，再經(jīng)Cl/AcO交換得到3a（產(chǎn)率86%；ee=72%）。由[PPFIP-Cl]2和[PPFOP-Cl]2生成的相應(yīng)含五苯基二茂鐵的催化劑是烯丙基亞氨酸酯和氨基甲酸酯進行[3,3]-重排的優(yōu)良預(yù)催化劑，但表現(xiàn)出較差的活性和對映選擇性。然而，用AgOAc活化的C2-對稱雙環(huán)鈀[FBIP-Cl]2以及混合雙核鈀/鉑環(huán)[FBIPP-Cl]2均表現(xiàn)出高對映選擇性和產(chǎn)率。隨后，作者對[FBIP-Cl]2進行進一步優(yōu)化，發(fā)現(xiàn)未活化的[FBIP-Cl]2也表現(xiàn)出良好的催化活性。除了可以減少活化步驟外，未活化的[FBIP-Cl]2還具有相同的對映選擇性，并且在低催化劑負載量下仍表現(xiàn)出良好的催化活性。
（圖片來源：Angew. Chem. Int. Ed.）
接下來，作者考察了該反應(yīng)的底物范圍（Table 2）。除線性烷基外，反應(yīng)也可以耐受α-支鏈烷基部分。此外，反應(yīng)還具有很強的官能團耐受性（包括相當(dāng)敏感的官能團），包括可烯醇化的醛基、未保護的醇、硅醚、親電性甲苯磺酸酯、可烯醇化的酯、碳酸芐酯、芐基醚、環(huán)氧化物和烯烴部分等均可表現(xiàn)出良好的產(chǎn)率和對映選擇性。另外，作者發(fā)現(xiàn)該反應(yīng)具有立體特異性，從而可以通過底物獲得高對映選擇性，其中殘基RE和RZ顯示出類似的空間需求。此外，該反應(yīng)類型并不限于基于二芐胺的N-氧化物，還適用于二乙胺基部分。然而，當(dāng)鈀催化重排開始后，底物2o更傾向于熱重排，并且新制備的2o已含有少量外消旋重排產(chǎn)物（1.7%）。另外，該方法在具有芳香烯烴取代基的底物的對映選擇性方面也有一定的用途：當(dāng)RE=Ph＆RZ=Me時，ee值達到74%；而RE=Me＆RZ=Ph時，ee值僅為42%。為了證明其實用性，作者還用(Z)-2m進行了放大實驗，并以82%的產(chǎn)率分離得到522.0 mg產(chǎn)物3m（ee=88%）。
（圖片來源：Angew. Chem. Int. Ed.）
為了考察反應(yīng)是否通過分子內(nèi)重排形成產(chǎn)物，作者進行了交叉實驗。當(dāng)用鈀環(huán)催化劑處理烯丙基N-氧化物2b/2o（1:1）混合物時（Scheme 2），反應(yīng)以良好且相似的產(chǎn)率得到兩種預(yù)期產(chǎn)物，而通過1H-NMR未檢測到交叉產(chǎn)物。因此，反應(yīng)過程最可能是分子內(nèi)重排。
作者通過1HNMR光譜對ca.60%的轉(zhuǎn)化率進行監(jiān)測，發(fā)現(xiàn)轉(zhuǎn)化率與時間呈近似線性關(guān)系，表明對N-氧化物2a為零階依賴。因此，可能出現(xiàn)底物飽和，并且可能是底物二配位的結(jié)果，其中烯烴和N-氧化物均與一個或兩個金屬中心鍵合。這種高配位親和力也可以解釋為什么通常幾乎無活性的氯橋聯(lián)二聚體[FBIP-Cl]2可以用作催化劑而無需通過銀鹽活化。此外，該線性關(guān)系表明產(chǎn)物抑制是可忽略的。
在反應(yīng)過程中，作者還進行了質(zhì)譜研究（ESI）。10 h后，具有精確質(zhì)量的鈀環(huán)被檢測到，其質(zhì)量適合于一個或兩個底物分子的配位，在反應(yīng)5 min后即可檢測到，這與底物飽和情況相符。然而，1H-NMR過于復(fù)雜不能確定靜止?fàn)顟B(tài)的精確結(jié)構(gòu)。
（圖片來源：Angew. Chem. Int. Ed.）
為了證明對映體純重排產(chǎn)物是合成叔烯丙醇的有用前體，立體異構(gòu)體3n和3o的環(huán)氧通過還原開環(huán)及后續(xù)N-O鍵裂解得到二醇5和(ent)-5（Scheme 3）。此外，作者利用3k和3l制備得到單芐基保護的二醇4k（74%）和4l（94%）。作者利用同樣的方法將模型反應(yīng)中制備的產(chǎn)物3a轉(zhuǎn)化為4a，通過與報道的旋光數(shù)據(jù)比較來確定絕對構(gòu)型。對比3a和4a的ee值，發(fā)現(xiàn)N-O鍵的裂解發(fā)生極少的外消旋化。
（圖片來源：Angew. Chem. Int. Ed.）
結(jié)語：
René Peters課題組報道了通過基于二茂鐵的雙環(huán)鈀催化劑[FBIP-Cl]2催化的不對稱Meisenheimer重排立體選擇性構(gòu)建非環(huán)叔烯丙醇的有效方法。該方法不需要活化催化劑和額外添加劑，只需較低的催化劑負載量，并且反應(yīng)條件溫和甚至可以耐受高反應(yīng)性的官能團。
