氮雜環(huán)卡賓（NHC）催化的反應(yīng)在最近已經(jīng)有了長(zhǎng)足發(fā)展，傳統(tǒng)的NHC催化反應(yīng)通常僅有NHC一種催化劑，應(yīng)用場(chǎng)景有限。最近，NHC催化可以與酸催化、氫鍵催化或過(guò)渡金屬催化結(jié)合，在兩重催化循環(huán)下，通過(guò)共享中間體，NHC催化可以實(shí)現(xiàn)傳統(tǒng)反應(yīng)很難實(shí)現(xiàn)的轉(zhuǎn)化過(guò)程，這極大地拓寬了NHC催化的應(yīng)用范圍。然而，在復(fù)雜天然產(chǎn)物的生源合成中，一步反應(yīng)往往包含了相互關(guān)聯(lián)的三重或多重催化循環(huán)，而NHC催化循環(huán)此前從未包含在相互交聯(lián)的三重催化循環(huán)中，僅有的包含NHC的三重催化循環(huán)通過(guò)兩個(gè)共同中間體進(jìn)行反應(yīng)（Fig. 1）。近日，德國(guó)明斯特大學(xué)的Armido Studer教授課題組發(fā)展了首例通過(guò)三個(gè)共享中間體進(jìn)行的，NHC、亞磺酸鹽和光三重協(xié)同催化的烯烴α-?；磻?yīng)，相關(guān)成果發(fā)表在J. Am. Chem. Soc.（DOI: 10.1021/jacs.1c01022）。
（圖片來(lái)源：J. Am. Chem. Soc.）
作者設(shè)想的催化循環(huán)如下（Scheme 1）。在光照條件下，激發(fā)態(tài)的光催化劑*PCn對(duì)芳基亞磺酸鹽進(jìn)行氧化，生成芳基亞磺酰自由基與PCn-1；亞磺?；杂苫鶎?duì)烯烴1進(jìn)行自由基加成生成中間體A；同時(shí)，芳酰氟2與NHC催化劑反應(yīng)生成?；鵑HC離子B；隨后PCn-1還原B生成自由基C并再生PCn完成光催化循環(huán)。自由基A與自由基C發(fā)生自由基交叉偶聯(lián)生成碳碳鍵，隨后NHC裂解，生成中間體D完成NHC催化循環(huán)。最后，堿介導(dǎo)芳基亞磺酸鹽的消除，最終生成α-酰基烯烴3，完成亞磺酸鹽的催化循環(huán)。取代烯烴與酰基親電試劑的?；饔猛ǔＩ傻氖铅??；a(chǎn)物。
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在此設(shè)計(jì)基礎(chǔ)上，作者以對(duì)甲基苯乙烯和苯甲酰氟的偶聯(lián)為模型反應(yīng)，對(duì)反應(yīng)條件進(jìn)行了優(yōu)化（Table 1）。固定苯亞磺酸鈉和Ir(ppy)2(dtbbpy)PF6對(duì)一系列堿進(jìn)行篩選后，作者發(fā)現(xiàn)使用單一堿無(wú)產(chǎn)物生成，而使用有機(jī)堿加無(wú)機(jī)堿的組合效果最優(yōu)，最優(yōu)組合為碳酸銫和MTBD（7-甲基-1,5,7-三氮雜雙環(huán)[4.4.0]癸-5-烯）。隨后，作者對(duì)NHC催化劑進(jìn)行了優(yōu)化，NHC催化劑B收率較A更優(yōu)，而B(niǎo)的衍生催化劑C和D收率較低.作者進(jìn)一步對(duì)光催化劑進(jìn)行了優(yōu)化，其中，Ru(bpy)3PF6效果最佳。缺電子的芳基亞磺酸鹽4-氯苯亞磺酸鹽收率最優(yōu)，增加NHC催化劑和亞磺酸鹽的當(dāng)量得到了最優(yōu)的收率81%?？刂茖?shí)驗(yàn)表明光催化劑、光照、NHC和亞磺酸鹽都是必須的。
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得到最優(yōu)條件后，作者對(duì)反應(yīng)的底物適用性和官能團(tuán)耐受性進(jìn)行了考察（Scheme2）。作者首先探究了烯烴的通用性，通過(guò)研究不同取代的苯乙烯的反應(yīng)，作者發(fā)現(xiàn)對(duì)位鹵素或給電子基團(tuán)取代的苯乙烯能以高收率生成產(chǎn)物。對(duì)位三氟甲基和酯基取代的苯乙烯反應(yīng)效率較低，有大量底物未反應(yīng)。鄰位和間位取代的苯乙烯同樣適用于該反應(yīng)。氟烷基胺、烷基氯以及多種雜環(huán)對(duì)反應(yīng)條件耐受。對(duì)于同時(shí)包含芳基烯烴和末端烯烴的底物，反應(yīng)發(fā)生在活化的芳基烯烴位置。內(nèi)烯則以完全的區(qū)域選擇性發(fā)生α-?；?。對(duì)于脂肪族烯烴，在標(biāo)準(zhǔn)條件下，僅檢測(cè)到痕量的產(chǎn)物。作者認(rèn)為缺電子亞磺酸鹽催化劑可能會(huì)促進(jìn)自由基的加成和消除步驟，當(dāng)使用對(duì)氰基苯基亞磺酸鹽代替對(duì)氯苯基亞磺酸鹽，烯丙基苯和1-辛烯反應(yīng)可以生成α-烷基化的產(chǎn)物。隨后，作者探索了芳酰氟的適用性，富電子和缺電子芳酰氟反應(yīng)均較好，以51-75％的收率生成產(chǎn)物。值得注意的是，苯甲酰氯或苯甲酰溴無(wú)法生成相應(yīng)產(chǎn)物。該反應(yīng)同樣適用于復(fù)雜天然產(chǎn)物或藥物分子的后期修飾。D-苯丙氨酸、天然產(chǎn)物和帶有吲哚環(huán)或官能團(tuán)的市售藥物衍生的烯烴均可以在α-位發(fā)生反應(yīng)，為生物活性分子的改造提供了新方法。
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為了體現(xiàn)該反應(yīng)的價(jià)值，作者進(jìn)行了如下嘗試（Scheme 3）。在減少催化劑負(fù)載的情況下，作者進(jìn)行了放大合成，以收率78%，1.25 g的規(guī)模合成了3m。同時(shí)，通過(guò)[3+2]環(huán)加成、可見(jiàn)光介導(dǎo)的氫酰化反應(yīng)以及烯烴的環(huán)氧化反應(yīng)對(duì)產(chǎn)物進(jìn)行了合成轉(zhuǎn)化。
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最后，作者對(duì)反應(yīng)機(jī)理進(jìn)行了研究（Scheme 4）。在不加NHC催化劑時(shí)，以?；鵑HC離子8為底物，反應(yīng)能以51％的收率生成3a，表明酰基NHC離子B是反應(yīng)中間體。α-甲基苯乙烯、苯甲酰氟與1當(dāng)量對(duì)氯苯基亞磺酸鹽之間的反應(yīng)以48％的收率提供了三組分偶聯(lián)產(chǎn)物9，表明D是消除反應(yīng)的前體。為了研究D中亞磺酸鹽的消除，使用1z和同位素標(biāo)記的1z作為底物進(jìn)行平行動(dòng)力學(xué)同位素效應(yīng)（KIE）實(shí)驗(yàn)。反應(yīng)40分鐘后計(jì)算得出KIE值為2.8；使用等量1z和氘代1z進(jìn)行競(jìng)爭(zhēng)KIE實(shí)驗(yàn)，計(jì)算結(jié)果KIE值為2.2。這些結(jié)果表明，去質(zhì)子化過(guò)程為反應(yīng)的限速步驟。此外，TEMPO捕獲實(shí)驗(yàn)以19％的收率分離出TEMPO加合物10，表明酮基自由基C為中間體。最后，熒光猝滅實(shí)驗(yàn)表明只有亞磺酸鈉可以猝滅Ru*(II)的激發(fā)態(tài)，從而支持還原性猝滅途徑。
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總結(jié)：
德國(guó)明斯特大學(xué)的Armido Studer教授發(fā)展了首例NHC、亞磺酸鹽、光三重協(xié)同催化的烯烴α-酰化反應(yīng)。該反應(yīng)底物適用反應(yīng)廣，官能團(tuán)耐受性良好，開(kāi)創(chuàng)了NHC催化劑全新的反應(yīng)路徑。作者進(jìn)行了詳細(xì)的機(jī)理研究，為開(kāi)發(fā)新型NHC催化的反應(yīng)奠定了優(yōu)良基礎(chǔ)。
