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 肺癌是最常見的癌癥之一，其中85%為非小細(xì)胞肺癌(NSCLC)。近年來，表皮生長因子受體(EGFR)抑制劑作為治療NSCLC的藥物已取得了巨大成功。已有多種EGFR抑制劑被FDA批準(zhǔn)上市，包括第一代EGFR抑制劑吉非替尼(gefitinib)，第二代EGFR抑制劑阿法替尼(afatinib)和第三代EGFR抑制劑奧希替尼(osimertinib)。但是，這些藥物在臨床使用中也出現(xiàn)了一些急需改進的問題。在第一代EGFR抑制劑的使用過程中，由于EGFR激酶外顯子20位置發(fā)生T790M突變，病人對這些抑制劑產(chǎn)生耐藥，臨床使用受到限制。第二代EGFR抑制劑在顯著抑制EGFR^T790M的同時，也強烈抑制野生型EGFR(EGFR^WT)，導(dǎo)致病人出現(xiàn)劑量限制性毒性。第三代EGFR抑制劑如奧希替尼(osimertinib)，對EGFR^T790M選擇性有大幅改善，但在治療EGFR^T790M突變病人的過程中，會出現(xiàn)另一突變(C797S突變)，導(dǎo)致耐藥產(chǎn)生。因此開發(fā)活性較高、副作用較小、不同結(jié)構(gòu)類型的新型EGFR^T790M抑制劑顯得尤為重要。

 苯并咪唑是一類重要的含氮雜環(huán)化合物，其衍生物具有殺菌、降壓、抗炎、抗病毒和抗腫瘤等廣泛的生物活性。在苯并咪唑衍生物中，2-氨基苯并咪唑衍生物研究最為廣泛。由于目前上市或即將上市的治療NSCLC的EGFR^T790M抑制劑大多由4-氨基喹唑啉或氨基嘧啶衍生而成，而2-氨基苯并咪唑類EGFR^T790M抑制劑相對少見，結(jié)構(gòu)相對新穎，具有重大的研究價值。

 西南交通大學(xué)周先禮教授等在課題組前期研究的基礎(chǔ)上，通過對EGFR^T790M抑制劑的結(jié)構(gòu)特點及耐藥機制分析，嘗試對其結(jié)構(gòu)進行優(yōu)化：(1)引入新的氨基苯并咪唑骨架替換4-氨基喹唑啉或氨基嘧啶骨架；(2)舍棄化合物結(jié)構(gòu)中的邁克爾加成受體，研究化合物與靶標(biāo)之間的非共價結(jié)合能力。

根據(jù)以上設(shè)計思路，本文以化合物N-{1-[(1R,4R)-4-羥基環(huán)己基]-7-甲基-1H-苯并[d]咪唑-2-基}-3-(三氟甲基)苯甲酰胺(6, Chart 1)為先導(dǎo)，以1-氟-2-硝基芳烴(1a~1f)和反式-4-氨基環(huán)己醇鹽酸鹽(2)為原料，經(jīng)親核取代、還原、環(huán)化及縮合等反應(yīng)合成了15個新型的2-氨基苯并咪唑類EGFR^T790M抑制劑(6a~6o， Scheme1)，其結(jié)構(gòu)經(jīng)¹H NMR， ¹³C NMR和HR-MS(ESI)表征。

  并分別采用ELISA法和SRB法測定了其對EGFR^WT和EGFR^T790M/L858R激酶抑制活性及相應(yīng)腫瘤細(xì)胞增殖活性。結(jié)果表明：6l對EGFR^T790M/L858R的抑制活性最好，其IC₅₀值為45.6±18.8 nmol·L^-1，優(yōu)于先導(dǎo)化合物6(136.7±9.1 nmol·L^-1)，且對EGFR^T790M的選擇性高達219倍；6a，6e，6h和6i對受試細(xì)胞 NCI-1975的抑制活性較好(IC₅₀<2.4 μmol·L^-1) ，優(yōu)于先導(dǎo)化合物6 (2.653±1.395 μmol·L^-1)。作為新型EGFR^T790M抑制劑，2-氨基苯并咪唑類化合物的進一步衍生化研究、生物活性研究及構(gòu)效關(guān)系研究正在進行中。