二聚環(huán)色胺（bis(cyclotryptamine)）生物堿具有獨(dú)特的生物活性和較為復(fù)雜的結(jié)構(gòu)特征。近幾十年來，它已經(jīng)成為有機(jī)合成領(lǐng)域熱門的研究對象之一。Robert Robinson和H. J. Teuber等首次提出了具有不同環(huán)系的5種可能的二聚環(huán)色胺生物堿類化合物（Chem. Ind. (London) 1954, 783?784; Alkaloids 1965, 8, 581?589）（Figure 1）。其中，前四種生物堿（1-4）的分離和合成已經(jīng)陸續(xù)有文獻(xiàn)報道，而piperidinoindoline（5）這類結(jié)構(gòu)的相關(guān)天然產(chǎn)物分離與全合成暫無報道。
（來源：J. Am. Chem. Soc.）
1967年，Scott課題組的開創(chuàng)性工作中據(jù)信已經(jīng)得到了具有5這樣骨架的化合物。最近，美國加州大學(xué)洛杉磯分校（UCLA）的Neil K. Garg課題組與Tang Yi課題組（J. Am. Chem. Soc. 2016, 138, 4002?4005）、以及Mohammad Movassaghi課題組（J. Am. Chem. Soc. 2019, 141, 14411?14420），分別報道了具有取代piperidinoindoline骨架的communesin的合成工作。近日，Neil K. Garg課題組與Miguel A. Garcia-Garibay課題組合作，完成了含piperidinoindoline骨架的生物堿psychotriadine（28）的全合成。該成果發(fā)表在J. Am. Chem. Soc. 上（DOI: 10.1021/jacs.0c04760）。
（來源：J. Am. Chem. Soc.）作者將生物合成子6作為合成路線的重要中間化合物，以獲得多種二聚環(huán)色胺骨架。6的逆合成分析如Scheme 1所示。由于6本身不可分離得到，作者設(shè)想通過二聚內(nèi)酰胺7的還原以及進(jìn)一步的胺化反應(yīng)以獲得6。7可由酮9經(jīng)固相Norrish I型光催化脫羰基反應(yīng)，以及隨后自由基對8的偶聯(lián)反應(yīng)得到。酮9可由酰氯10和烯醇11反應(yīng)獲得。
接下來，如Scheme 2所示，作者對酮9的合成以及光催化脫羰基反應(yīng)進(jìn)行了總結(jié)。芳基丙二酸酯12與溴乙腈發(fā)生烷基化反應(yīng)以及隨后的還原環(huán)化反應(yīng)，得到相應(yīng)的吡咯烷酮13。吡咯烷酮14由吡咯烷酮13經(jīng)甲基化獲得，是合成路線中的一個“分歧點(diǎn)”。一條路徑中，14經(jīng)兩步反應(yīng)轉(zhuǎn)化成相應(yīng)的酰氯10；而在另一條路徑中，14經(jīng)皂化以及加熱脫羧以79%的收率得到酰胺15。酰胺在LiHMDS下脫質(zhì)子得到相應(yīng)的烯醇鋰鹽，同時原位與酰氯10反應(yīng)得到酮9，后者的絕對構(gòu)型經(jīng)X-射線單晶衍射得到證實(shí)。而酮9被用于后續(xù)的光催化脫羰基反應(yīng)，以較低的收率（8%）得到了具有鄰位季碳中心的關(guān)鍵中間化合物7。
（來源：J. Am. Chem. Soc.）接著，為了提高關(guān)鍵中間化合物7的收率，作者對酮9的結(jié)構(gòu)衍生物進(jìn)行了探究（Figure 2）。由吡咯烷酮13經(jīng)四步反應(yīng)獲得帶有PMB保護(hù)基團(tuán)的酮17。后者經(jīng)CAN氧化可得到酮18和半?；?strong>19。令人高興的是，只有半?；?strong>19能順利發(fā)生光催化脫羰基反應(yīng)，然后經(jīng)N-脫保護(hù)得到關(guān)鍵化合物21，至此，作者以較高收率成功構(gòu)建了具有鄰位季碳中心的關(guān)鍵中間化合物21。
隨后，21發(fā)生N-甲基化以84%的收率順利得到關(guān)鍵中間化合物7，如Scheme 3所示?；衔?strong>7經(jīng)過Cu(I)催化的反應(yīng)轉(zhuǎn)化為雙(疊氮)化合物22。雖然化合物22無法分離純化干凈，但并不妨礙后續(xù)反應(yīng)。22通過LiAlH4還原串聯(lián)反應(yīng)，經(jīng)由中間體23-24的轉(zhuǎn)化路徑，以22%的收率得到25，作者將其命名為“dihydropsychotriadine”。25經(jīng)Ley–Griffith氧化反應(yīng)以74%的收率得到目標(biāo)產(chǎn)物28，作者根據(jù)生物來源將其命名為“psychotriadine”。總結(jié)：作者首次實(shí)現(xiàn)了具有復(fù)雜piperidinoindoline骨架的二聚環(huán)色胺生物堿psychotriadine的全合成。作者合成路線的亮點(diǎn)之處在于：1）采用了具有立體專一性的固相光催化脫羰基反應(yīng)得到了具有鄰位季碳中心的關(guān)鍵中間化合物；2）通過后續(xù)的C-N鍵構(gòu)建以及還原串聯(lián)反應(yīng)獲得piperidinoindoline骨架中間化合物。
