導(dǎo)語
陳鐵橋教授課題組簡(jiǎn)介 海南大學(xué)陳鐵橋課題組成立于2017年，主要從事有機(jī)磷化合物的合成與應(yīng)用、惰性化學(xué)鍵的活化轉(zhuǎn)化、藥物及材料功能分子的設(shè)計(jì)與合成等方面的研究。課題組目前有教師3名，博士生1名、碩士生14名。
陳鐵橋教授簡(jiǎn)介 陳鐵橋，海南大學(xué)化學(xué)工程與技術(shù)學(xué)院教授，博士生導(dǎo)師，課題組長(zhǎng)，國(guó)際SCI期刊《Heteroatom Chemistry》的Academic Editor。2004年，考入湖南大學(xué)化學(xué)化工學(xué)院化學(xué)專業(yè)，2009年轉(zhuǎn)為碩博連讀生（師從郭燦城教授、韓立彪教授）。2010年4月赴日本產(chǎn)業(yè)技術(shù)綜合研究所（AIST）學(xué)習(xí)工作三年，2013年博士畢業(yè)。2014年1月以助理研究員身份留校工作，2017年1月晉升副教授，期間以Special Researcher身份在AIST訪學(xué)14個(gè)月。2017年10月以C類高層次人才調(diào)入海南大學(xué)，并聘為教授，2019年1月晉升教授。陳鐵橋教授自2011年以來，以第一作者和通訊作者身份在J. Am. Chem. Soc.（4篇）, Angew. Chem. Int. Ed.（1篇）, Chem. Commun., Org. Lett.等高水平國(guó)際期刊發(fā)表論文57篇，其中中科院1區(qū)論文19篇, 被引1500余次，H-index為24。
前沿科研成果 鈀催化三級(jí)胺的N-酰化反應(yīng)：一種通過羧酸合成酰胺的方法 圖1 羧酸的三級(jí)胺鈀催化N-?；磻?yīng) （來源：Org. Lett.） 作者首先以1-萘甲酸和三乙胺為研究模型進(jìn)行條件優(yōu)化，研究發(fā)現(xiàn)在最優(yōu)條件下能以90%的分離收率得到目標(biāo)產(chǎn)物N,N-二乙基萘甲酰胺。作者隨后考察了該反應(yīng)的底物適應(yīng)性。如圖2所示，芳環(huán)上帶有給電子基團(tuán)、吸電子基團(tuán)、鹵素基團(tuán)以及帶有各類雜環(huán)基團(tuán)如苯并噻吩、吡咯、二茂鐵等的羧酸都能以較好收率獲得相應(yīng)的目標(biāo)產(chǎn)物。對(duì)于芳香羧酸而言，位阻效應(yīng)對(duì)該反應(yīng)影響不明顯，但是當(dāng)使用脂肪族羧酸時(shí)，空間位阻對(duì)反應(yīng)的影響較大，位阻越大產(chǎn)率越低。更有趣的是，當(dāng)反應(yīng)溫度提高到150 ℃時(shí)，N,N-二甲基甲酰胺（DMF）也可以用作N-?；磻?yīng)的氮源。 圖2. 鈀催化三級(jí)胺的N-?；磻?yīng)的底物范圍 （來源：Org. Lett.） 進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)，該反應(yīng)適用于生物活性羧酸的轉(zhuǎn)化（圖3）。3-甲基黃酮-8-羧酸是用于冠心病的臨床藥物，同時(shí)也是M-膽堿能受體阻滯劑的中間體，作者發(fā)現(xiàn)該藥物在相應(yīng)的反應(yīng)條件下可以與三乙胺或N,N-二甲基甲酰胺反應(yīng)，生成相應(yīng)的酰胺；丙磺舒是用于治療患有高尿酸血癥伴隨的慢性痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎和痛風(fēng)石的臨床藥物，在該反應(yīng)中它也可以作為反應(yīng)底物以較高收率獲得目標(biāo)產(chǎn)物；同樣，被廣泛用于解熱、鎮(zhèn)痛和抗炎癥的布洛芬也能在該催化體系中進(jìn)行反應(yīng)，能以高收率獲得相應(yīng)的酰胺。 圖3. 生物活性羧酸底物范圍 （來源：Org. Lett.） 該反應(yīng)的機(jī)理目前尚不完全清楚，在前人報(bào)道的基礎(chǔ)上，作者提出了該反應(yīng)的催化循環(huán)機(jī)理（圖4）。首先叔戊酸酐原位活化羧酸產(chǎn)生不對(duì)稱酸酐A，隨后活性Pd(0)催化劑對(duì)A進(jìn)行氧化加成得到?；?鈀中間體B，B通過還原消除得到離子型中間體C并重新生成活性Pd(0)催化劑，中間體C最終熱裂解得到目標(biāo)產(chǎn)物3和副產(chǎn)物酯D。值得注意的是，Pd(0)配合物與不對(duì)稱酸酐A的反應(yīng)也可生成tBuC(O)-Pd-O(O)R，并最終產(chǎn)生副產(chǎn)物酰胺tBuC(O)NR2；由于R基團(tuán)的空間位阻會(huì)影響其氧化加成，因此，當(dāng)使用脂肪族羧酸時(shí)，產(chǎn)物3的產(chǎn)率隨著位阻的增加而降低；膦配體TFP的用量至關(guān)重要，過量的TFP會(huì)阻礙2與中間體B中金屬鈀的配位作用，因此在該反應(yīng)中Pd/P的最佳比例為1:1；胺2的位阻和親核性也影響產(chǎn)率。實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)三乙胺和三正丙胺可以以高產(chǎn)率得到目標(biāo)產(chǎn)物，但是三正辛胺在反應(yīng)條件下不參與轉(zhuǎn)化反應(yīng)，這很可能歸結(jié)于低沸點(diǎn)化合物D的生成促進(jìn)化合物C的分解，從而促進(jìn)反應(yīng)的進(jìn)行。 圖4. 反應(yīng)機(jī)理研究 （來源：Org. Lett.） 總結(jié)：作者利用鈀催化三級(jí)胺與羧酸反應(yīng)一鍋實(shí)現(xiàn)了C-N鍵的新型N-?；磻?yīng)。該反應(yīng)避免了使用過量化學(xué)計(jì)量的氧化劑。更重要的是，在報(bào)道的反應(yīng)條件下，包括生物活性羧酸在內(nèi)的芳香族和脂肪族羧酸均能很好地進(jìn)行轉(zhuǎn)化。該反應(yīng)不僅為酰胺的合成提供了簡(jiǎn)便的方法，而且豐富了三級(jí)胺通過C-N裂解進(jìn)行轉(zhuǎn)化的化學(xué)。 這一工作以“Palladium-Catalyzed N-Acylation of Tertiary Amines by Carboxylic Acids: A Method for the Synthesis of Amides”為題近期發(fā)表在Org. Lett.（DOI: 10.1021/acs.orglett.0c01869）上，研究工作實(shí)驗(yàn)部分由李朝暉碩士生和劉龍博士共同完成，通訊作者為海南大學(xué)陳鐵橋教授（論文作者：Zhaohui Li, Long Liu, Kaiqiang Xu, Tianzeng Huang, Xinyi Li, Bin Song and Tieqiao Chen）。研究工作得到了海南省自然科學(xué)基金（219MS005）和國(guó)家自然科學(xué)基金（21871070）的資助。
