導(dǎo)語(yǔ) 從廉價(jià)易得的炔烴出發(fā)，通過(guò)氮賓轉(zhuǎn)移的方式來(lái)產(chǎn)生α-亞胺金屬卡賓中間體，是近年來(lái)金屬卡賓化學(xué)領(lǐng)域的一大研究熱點(diǎn)?；诖耍藗儼l(fā)展了一系列氮轉(zhuǎn)移試劑，例如疊氮化物、異噁唑、氮雜葉立德等。其中，利用疊氮化物作為氮賓轉(zhuǎn)移前體來(lái)產(chǎn)生α-亞胺金屬卡賓中間體，因其可以更加靈活、原子經(jīng)濟(jì)性的方式構(gòu)筑一系列重要含氮雜環(huán)化合物，尤其受到關(guān)注。然而，迄今為止，該類炔烴胺化反應(yīng)僅局限于金催化，且相關(guān)不對(duì)稱催化尚未有報(bào)道（圖1a）。近日，廈門(mén)大學(xué)葉龍武教授課題組基于先前課題組有關(guān)α-亞胺金卡賓（J. Am. Chem. Soc. 2015, 137, 9567; Nat. Commun. 2017, 8, 1748）、α-亞胺鉑卡賓（Angew. Chem. Int. Ed. 2017, 56, 605）和銅卡賓（J. Am. Chem. Soc. 2019, 141, 16961; J. Am. Chem. Soc. 2020, 142, 7618）的研究工作基礎(chǔ)，以Cu(I)作為催化劑，由炔烴出發(fā)直接生成α-亞胺銅卡賓，并被分子內(nèi)的烯基和炔基物種捕獲。進(jìn)一步利用本課題組發(fā)展的新型手性BOX配體（Angew. Chem. Int. Ed. 2020, 59, 1666），發(fā)展了該類反應(yīng)的不對(duì)稱催化（圖1b）。相關(guān)成果在線發(fā)表于Angew. Chem. Int. Ed.（DOI: 10.1002/anie.202007206）。 圖1. 通過(guò)疊氮-炔烴環(huán)化反應(yīng)生成α-亞胺金屬卡賓 （來(lái)源：Angew. Chem. Int. Ed.）
葉龍武教授課題組簡(jiǎn)介 課題組目前致力于“炔烴轉(zhuǎn)化的選擇性控制及其在結(jié)構(gòu)多樣性雜環(huán)化合物合成中的應(yīng)用”。發(fā)展了多種策略實(shí)現(xiàn)炔酰胺等雜原子取代炔烴轉(zhuǎn)化的區(qū)域和立體選擇性控制，結(jié)合新催化體系、新催化劑和新型反應(yīng)試劑的設(shè)計(jì)與開(kāi)發(fā)，圍繞雜環(huán)藥物優(yōu)勢(shì)骨架的構(gòu)建發(fā)展了系列基于炔酰胺等雜原子取代炔烴的新反應(yīng)，為結(jié)構(gòu)多樣性的雜環(huán)化合物的合成提供了高效簡(jiǎn)潔的方法。所發(fā)展的方法已應(yīng)用于幾十種含藥物核心骨架的重要雜環(huán)分子（特別是中環(huán)、多環(huán)、橋環(huán)等雜環(huán)骨架）的高效和多樣性合成，并成功應(yīng)用于幾十種天然產(chǎn)物、生物活性分子和藥物的高效簡(jiǎn)潔合成。課題組成立以來(lái)（2012年至今）已在國(guó)際著名刊物上發(fā)表通訊作者論文70余篇，其中包括Chem. Rev.（1篇）、J. Am. Chem. Soc.（4篇）、Angew. Chem. Int. Ed.（7篇）、Nat. Commun.（2篇）、Chem. Sci.（3篇）、ACS Catal.（4篇）等。通訊作者論文被引用2200余次（其中8篇為ESI高被引論文；h-index: 41），被Synfacts、Organic Chemistry Portal、JACS Homepage和《有機(jī)化學(xué)》作為亮點(diǎn)評(píng)述20余次。
葉龍武教授簡(jiǎn)介 葉龍武，廈門(mén)大學(xué)化學(xué)化工學(xué)院教授，課題組長(zhǎng)。1999年至2003年本科就讀于浙江大學(xué)化學(xué)系（導(dǎo)師：麻生明院士），2003年至2008年博士就讀于中科院上海有機(jī)所（導(dǎo)師：唐勇院士）。2008年至2011年先后分別在美國(guó)The Scripps Research Institute 及加州大學(xué)圣巴巴拉分校（UCSB）從事博士后研究。2011年受廈門(mén)大學(xué)嘉庚化學(xué)平臺(tái)的資助進(jìn)入廈門(mén)大學(xué)化學(xué)化工學(xué)院工作。獲得福建省杰出青年科學(xué)基金 (2015)、國(guó)家自然科學(xué)基金“優(yōu)秀青年基金”(2016)、Thieme Chemistry Journals Award (2016)、福建省青年拔尖人才 (2017) 、廈門(mén)大學(xué)“田昭武學(xué)科交叉獎(jiǎng)”一等獎(jiǎng) (2019) 等。
前沿科研成果 銅催化基于炔酰胺不對(duì)稱胺化反應(yīng) 葉龍武教授課題組近年來(lái)一直致力于從炔烴出發(fā)，通過(guò)氮賓轉(zhuǎn)移的方式（異噁唑、疊氮化物為前體）來(lái)產(chǎn)生α-亞胺金屬卡賓中間體，進(jìn)而構(gòu)筑一系列含氮雜環(huán)化合物。2015年，課題組通過(guò)金催化首次發(fā)展了疊氮化物與炔烴分子間的胺化反應(yīng)，實(shí)現(xiàn)了2-氨基吲哚和3-氨基-β-咔啉的高效合成（J. Am. Chem. Soc. 2015, 137, 9567）。2017年，課題組利用金催化劑亦實(shí)現(xiàn)了分子內(nèi)的胺化反應(yīng)（Nat. Commun. 2017, 8, 1748）。在此基礎(chǔ)上，他們近期進(jìn)一步實(shí)現(xiàn)了銅催化基于炔酰胺不對(duì)稱胺化反應(yīng)。該反應(yīng)具有以下特點(diǎn)：（1）首次實(shí)現(xiàn)了疊氮-炔烴胺化反應(yīng)的不對(duì)稱催化；（2）首次報(bào)道了從炔烴出發(fā)生成α-亞胺銅卡賓；（3）以高非對(duì)映選擇性和高對(duì)映選擇性實(shí)現(xiàn)了系列重要手性氮雜環(huán)骨架的高效構(gòu)建；（4）通過(guò)密度泛函理論(DFT)計(jì)算，進(jìn)一步明析了該類串聯(lián)反應(yīng)的機(jī)理。 在課題組前期工作基礎(chǔ)上，作者以芐基疊氮-炔酰胺為底物，進(jìn)行反應(yīng)的條件篩選。當(dāng)R基團(tuán)為烯丙基時(shí)，在Cu(CH3CN)4BF4 (10 mol %)、DCE以及80 ℃的條件下，可以良好的產(chǎn)率得到環(huán)丙烷產(chǎn)物。當(dāng)R基團(tuán)為炔丙基時(shí)，在Cu(CH3CN)4BF4 (10 mol %)做催化劑, DDQ (2 equiv)做氧化劑，DCE為溶劑以及室溫的條件下，可以良好的收率得到異喹啉并吡咯酮類化合物（圖1b）。 圖2. 底物普適性研究-1 （來(lái)源：Angew. Chem. Int. Ed.） 圖3. 底物普適性研究-2 （來(lái)源：Angew. Chem. Int. Ed.） 在最優(yōu)條件下，作者進(jìn)行了底物的普適性研究（圖2，圖3）。利用不同的卡賓捕獲試劑（烯基和炔基）可多樣性的合成環(huán)丙烷化合物2以及異喹啉并吡咯酮類化合物4。由圖中可看出，對(duì)于不同的氮保護(hù)基、苯環(huán)上不同的吸電子基、給電子基以及不同雜環(huán)取代的底物，均能以中等到優(yōu)異的收率得到對(duì)應(yīng)的目標(biāo)化合物。 圖4. 分子間環(huán)丙烷化反應(yīng) （來(lái)源：Angew. Chem. Int. Ed.） 緊接著，作者考察了分子間的環(huán)丙烷化反應(yīng)（圖4）。利用苯乙烯（10 equiv）做卡賓捕獲試劑，成功得到相應(yīng)的螺環(huán)化合物（d.r. > 20/1）。該結(jié)果也進(jìn)一步支持了在該反應(yīng)過(guò)程生成α-亞胺銅卡賓的可能。 隨后，作者利用該課題組發(fā)展的新型BOX配體成功實(shí)現(xiàn)了該類型反應(yīng)的不對(duì)稱催化。由圖5可看出，大部分的例子均可以中等到良好的收率（41-84%）和優(yōu)異的對(duì)映選擇性（91:9-98:2 e.r.）得到目標(biāo)化合物。 圖5. 底物普適性研究-3 （來(lái)源：Angew. Chem. Int. Ed.） 在完成底物的擴(kuò)展后，作者對(duì)產(chǎn)物進(jìn)行了衍生化實(shí)驗(yàn)（圖6）。在標(biāo)準(zhǔn)條件下兩類底物可順利開(kāi)展克量級(jí)反應(yīng)，以良好收率得到對(duì)應(yīng)的目標(biāo)產(chǎn)物。同時(shí)，脫除保護(hù)基、環(huán)丙烷開(kāi)環(huán)、β-H消除、Suzuki偶聯(lián)、Wittig反應(yīng)等也均可順利進(jìn)行。 圖6.產(chǎn)物衍生化 （來(lái)源：Angew. Chem. Int. Ed.） 最后，結(jié)合理論計(jì)算，作者提出了該反應(yīng)可能的機(jī)理。首先，分子內(nèi)疊氮基團(tuán)進(jìn)攻銅活化的炔烴生成烯基銅中間體B，隨后消除一分子N2得到α-亞胺銅卡賓中間體C，該卡賓是高度親電的，可以進(jìn)一步被分子內(nèi)烯基或炔基物種所捕獲。當(dāng)R基團(tuán)為烯丙基時(shí)，可發(fā)生環(huán)丙烷化反應(yīng)得到目標(biāo)化合物2a并再生催化劑。當(dāng)R基團(tuán)為炔丙基時(shí)，會(huì)首先得到碳正離子中間體E，隨后轉(zhuǎn)化成熱力學(xué)更穩(wěn)定的環(huán)丙烯中間體F。最后在體系中微量水的作用下發(fā)生環(huán)丙烯開(kāi)環(huán)，進(jìn)一步互變異構(gòu)以及脫氫氧化，得到最終的目標(biāo)化合物4a。 綜上所述，該工作發(fā)展了一種廉價(jià)金屬銅催化疊氮-炔烴的胺化反應(yīng)。不僅首次實(shí)現(xiàn)了從炔烴出發(fā)生成α-亞胺銅卡賓，也首次實(shí)現(xiàn)了該類胺化反應(yīng)的不對(duì)稱催化。通過(guò)該方法可迅速構(gòu)建一系列含有連續(xù)三個(gè)立體手性中心的含氮雜環(huán)化合物。此外，該反應(yīng)底物普適性廣且大部分產(chǎn)物具有優(yōu)異的對(duì)映選擇性。最后，在理論計(jì)算的支持下，進(jìn)一步明析了該類串聯(lián)反應(yīng)的機(jī)理。 該研究工作主要由葉龍武教授課題組2018級(jí)碩士生劉鑫完成，并得到課題組其他研究生和本科生協(xié)助，理論計(jì)算部分由南京農(nóng)業(yè)大學(xué)鄧超副教授完成。研究工作得到國(guó)家自然科學(xué)基金委（21622204和21772161）、廈門(mén)大學(xué)校長(zhǎng)基金（20720180036）、國(guó)家基礎(chǔ)科學(xué)人才培養(yǎng)基金項(xiàng)目（J1310024）、教育部創(chuàng)新團(tuán)隊(duì)發(fā)展計(jì)劃等資助。
