烯丙基類(lèi)化合物的不對(duì)稱(chēng)異構(gòu)化反應(yīng)由于其100%的原子經(jīng)濟(jì)性而廣受化學(xué)家的關(guān)注。近年來(lái)，不對(duì)稱(chēng)[1,3]-烯丙基重排反應(yīng)得到了很大的發(fā)展，其中，Paton等人對(duì) [1,3]-烯丙基重排反應(yīng)中手性轉(zhuǎn)移機(jī)理進(jìn)行了深入研究（圖1 a）。另一方面，苯乙烯類(lèi)軸手性化合物作為一類(lèi)重要的軸手性化合物，其合成方法已被國(guó)內(nèi)外諸多課題組突破（圖1 b）。然而，作為苯乙烯類(lèi)似物的烯酰胺類(lèi)軸手性化合物的手性合成尚未見(jiàn)報(bào)道。目前該類(lèi)化合物的制備仍然依賴(lài)于手性拆分。南京理工大學(xué)何英課題組一直致力于有機(jī)合成中手性轉(zhuǎn)移方向，受不對(duì)稱(chēng)[1,3]-氫遷移策略啟發(fā)，結(jié)合課題組以往工作，該課題組提出不對(duì)稱(chēng)烯丙基化和[1,3]-氫遷移串聯(lián)策略（圖1 c、d），首次實(shí)現(xiàn)了C-N軸烯酰胺類(lèi)軸手性化合物的構(gòu)建（Chemical Science 2020, DOI: 10.1039/D0SC02828B）。
圖1 [1,3]-氫遷移策略實(shí)現(xiàn)中心向軸手性轉(zhuǎn)化
（來(lái)源：Chemical Science）
作者首先采用肉桂基碳酸酯作為模板底物與2-喹啉酮反應(yīng)，對(duì)該不對(duì)稱(chēng)烯丙基化異構(gòu)化串聯(lián)反應(yīng)進(jìn)行最優(yōu)條件的探索（表1）。經(jīng)過(guò)對(duì)配體、有機(jī)堿、溶劑和離去基團(tuán)等一系列反應(yīng)條件進(jìn)行篩選，確定了最優(yōu)條件，最終能夠以88%的分離收率和92%的ee得到目標(biāo)烯酰胺類(lèi)軸手性化合物3a。
表1 反應(yīng)條件優(yōu)化
（來(lái)源：Chemical Science）
隨后作者研究了該反應(yīng)的底物適用范圍（表2）。實(shí)驗(yàn)表明，該反應(yīng)不受肉桂基碳酸酯上的電子效應(yīng)的影響，反應(yīng)均能取得較好的產(chǎn)率（84-97%）和ee值（89-97%）；但是受位阻影響較大，鄰位甲氧基取代的肉桂基碳酸酯只能得到一般的收率（55%）和較差的ee值（18%）。此外，該反應(yīng)對(duì)雜環(huán)的烯丙基碳酸酯也有很好的兼容性（66-95%產(chǎn)率，70-96% ee）。隨后在對(duì)喹啉環(huán)的探究中發(fā)現(xiàn)，反應(yīng)對(duì)喹啉環(huán)上的官能團(tuán)兼容性也很好，均能得到較好的收率（69-98%）和ee值（75-99%）；值得注意的是，當(dāng)使用2-吡啶酮代替喹啉酮作為底物時(shí)，產(chǎn)物ee值可高達(dá)99%。此外，上市藥物brexpiprazole, aripiprazole, cilostazol以及PDE3受體抑制劑cilostamide的衍生物也能很好地參與反應(yīng)并得到較好結(jié)果（35-75%產(chǎn)率，90-94%ee）。該類(lèi)烯酰胺類(lèi)軸手性化合物的絕對(duì)構(gòu)型通過(guò)對(duì)3f進(jìn)行單晶衍射測(cè)定得到。
表2 底物范圍
（來(lái)源：Chemical Science）
為了探究該反應(yīng)可能的機(jī)理，作者進(jìn)行了機(jī)理驗(yàn)證實(shí)驗(yàn)（圖2）。一系列控制實(shí)驗(yàn)表明有機(jī)堿DBU對(duì)異構(gòu)化過(guò)程至關(guān)重要。沒(méi)有DBU存在的情況下，反應(yīng)可生成烯丙基化產(chǎn)物4a。向所得到的烯丙基化產(chǎn)物4a中加入DBU，4a可以高立體選擇性和高產(chǎn)率的轉(zhuǎn)化為3a，證明4a為反應(yīng)過(guò)程中的中間產(chǎn)物。此外，氘標(biāo)實(shí)驗(yàn)表明，化合物5中D元素向化合物6中端位甲基轉(zhuǎn)化率大于90%，證實(shí)了反應(yīng)過(guò)程中的[1,3]-H遷移是分子內(nèi)的協(xié)同過(guò)程。
圖2 控制實(shí)驗(yàn)和氘標(biāo)記實(shí)驗(yàn)
（來(lái)源：Chemical Science）
為進(jìn)一步探究該中心手性向軸手性轉(zhuǎn)化過(guò)程中立體化學(xué)變化，作者對(duì)反應(yīng)體系進(jìn)行了密度泛函理論計(jì)算（DFT），并對(duì)比了各種可能的反應(yīng)過(guò)程（圖3）。在去質(zhì)子化過(guò)程中，由于分子間的氫鍵作用，4a相對(duì)于4b更容易去質(zhì)子化；同時(shí)內(nèi)稟反應(yīng)坐標(biāo)（IRC）和Born–Oppenheimer 分子動(dòng)力學(xué)（BOMD）也證實(shí)了中間體7a的存在，7a經(jīng)歷質(zhì)子化過(guò)程最終生成化合物(P)-3a。另外，(P)-3a與(M)-3a的消旋化需要跨越27.4 kcal/mol的能量，這也解釋了常溫下產(chǎn)物構(gòu)型的穩(wěn)定性。
圖3 DBU促進(jìn)的中心-軸手性轉(zhuǎn)化能量圖
（來(lái)源：Chemical Science）
同時(shí)，密度泛函理論計(jì)算（DFT）也解釋了產(chǎn)物高Z/E的原因（圖4）。在異構(gòu)化過(guò)程中，形成E構(gòu)型的過(guò)渡態(tài)TS-1c比形成Z構(gòu)型的TS-1a高2.9 kcal/mol，中間體7a比7c的能量小3.5 kcal/mol，反應(yīng)無(wú)法通過(guò)自發(fā)熱力學(xué)過(guò)程從7a轉(zhuǎn)化成7c, 因此異構(gòu)化過(guò)程更傾向于生成Z構(gòu)型產(chǎn)物3a。
圖4 [1,3]-氫遷移形成E-3a能量圖
（來(lái)源：Chemical Science）
基于實(shí)驗(yàn)和計(jì)算結(jié)果，作者提出了可能的反應(yīng)歷程（圖5）。通過(guò)Ir催化烯丙基化反應(yīng)生成的中間體I， DBU催化芐位去質(zhì)子化途經(jīng)中間體II-TS，生成中間體III，此過(guò)程中，中間體II-TS和III均通過(guò)DBU去質(zhì)子化的氫與2-喹啉酮中的羰基的氫鍵作用穩(wěn)定，氫鍵不僅加速去質(zhì)子化的過(guò)程，并且限制了中間體在[1,3]-H遷移過(guò)程中C-N軸的自由旋轉(zhuǎn)，從而實(shí)現(xiàn)化合物中心手性到軸手性的的高效轉(zhuǎn)化。對(duì)于(M)-IV，由于其中間體IIb-TS的位阻效應(yīng)和缺少氫鍵作用，因而不穩(wěn)定，較難形成。
圖5 氫鍵促進(jìn)的立體特異性[1,3]-氫遷移機(jī)理
（來(lái)源：Chemical Science）
為了進(jìn)一步探究該策略的應(yīng)用前景，作者嘗試將該類(lèi)烯酰胺類(lèi)軸手性化合物進(jìn)行環(huán)氧化處理（表3）。研究發(fā)現(xiàn)， m-CPBA氧化3可以高立體選擇性得到手性環(huán)氧化合物8。此種軸手性-中心手性轉(zhuǎn)化策略是一類(lèi)新穎有效的合成環(huán)氧化合物的方法。
表3 環(huán)氧化實(shí)現(xiàn)軸手性向中心手性轉(zhuǎn)化
（來(lái)源：Chemical Science）
南京理工大學(xué)何英課題組通過(guò)不對(duì)稱(chēng)烯丙基化和[1,3]-氫遷移串聯(lián)策略，利用體系中的有機(jī)堿DBU作為氫遷移催化劑，實(shí)現(xiàn)了烯酰胺類(lèi)軸手性化合物的構(gòu)建。該方法具有高收率和高對(duì)映選擇性、反應(yīng)條件溫和、官能團(tuán)兼容性好、底物適用范圍廣等特點(diǎn)，為合成軸手性苯乙烯類(lèi)化合物開(kāi)辟了一條新道路。相關(guān)成果發(fā)表在Chemical Science（DOI: 10.1039/D0SC02828B）上，得到了三個(gè)審稿人的高度評(píng)價(jià)。計(jì)算化學(xué)部分由匹茲堡大學(xué)劉鵬課題組完成。南京理工大學(xué)2018級(jí)碩士研究生孫超和匹茲堡大學(xué)博士后戚孝天為本文共同第一作者。南京理工大學(xué)何英教授和匹茲堡大學(xué)劉鵬教授為本文共同通訊作者。此外南京理工大學(xué)2018級(jí)博士研究生閔小龍和2017級(jí)碩士研究生白雪丹也參與了本研究工作。
何英課題組合影
