引言
圖片來自 Beilstein J. Org. Chem.
但是，手性配體(S)-t-BuPyOx并非商品可得，同時(shí)沒有放量合成方法的報(bào)道。因此，Brian M. Stoltz等人開發(fā)了一條簡(jiǎn)便的、高效的、可放大合成(S)-t-BuPyOx手性配體的方法。
圖片來自 Beilstein J. Org. Chem.
以2-氰基吡啶為起始化合物，在甲醇中用甲醇鈉在低溫下進(jìn)行處理，制備相應(yīng)的甲氧基亞胺吡啶3；
隨后在對(duì)甲基苯磺酸（p-TsOH）催化下，與(S)-叔亮氨醇進(jìn)行環(huán)化，制備得到相應(yīng)的(S)-t-BuPyOx手性配體。
該原始合成路線，第一步收率85%，第二步進(jìn)行環(huán)化制備惡唑烷時(shí)，收率僅40%；同時(shí)該路線的反應(yīng)收率變動(dòng)大，并且使用硅膠柱色譜純化操作繁瑣。
為此，作者嘗試開發(fā)更加簡(jiǎn)單有效的制備方法：
圖片來自 Beilstein J. Org. Chem.
經(jīng)過逆合成分析，(S)-t-BuPyOx手性配體1的惡唑烷開環(huán)后，可以得到前體酰胺醇化合物4，酰胺4則可以由2-吡啶羧酸5和(S)-叔亮氨醇6進(jìn)行酰胺縮合獲得。
完成了逆合成分析后，作者開始嘗試合成研究。
首先，探索酰胺化步驟：
圖片來自 Beilstein J. Org. Chem.
開始，以草酰氯(COCl)2活化羧酸5為相應(yīng)的酰氯7，然后再和(S)-叔亮氨醇6縮合，結(jié)果收率為中等水平（55%），降低反應(yīng)溫度，延長(zhǎng)反應(yīng)時(shí)間，經(jīng)過柱色譜純化，收率提高至75%
隨后，作者又嘗試了常用的酰氯試劑——氯化亞砜（SOCl2），酰胺縮合步驟沒有使用堿，遺憾的是，在該條件下僅檢測(cè)到痕量的目標(biāo)酰胺化合物
接著，使用二苯基亞磷酰氯（DPCP）將羧酸5轉(zhuǎn)化為酰氯7，然后與(S)-叔亮氨醇6制備相應(yīng)的酰胺4，最高收率僅72%，同時(shí)發(fā)現(xiàn)堿對(duì)酰胺化收率影響很大
最后，使用氯甲酸異丁基酯（iBuCO2Cl）和N-甲基嗎啉（NMM）將吡啶甲酸5轉(zhuǎn)化為混合酸酐8，再在堿N-甲基嗎啉（NMM）存在下，與(S)-叔亮氨醇6發(fā)生縮合反應(yīng)制備相應(yīng)的酰胺4，收率達(dá)到了令人滿意的92%。
獲得酰胺醇4后，進(jìn)一步探索環(huán)化制備惡唑烷：
圖片來自 Beilstein J. Org. Chem.
首先，嘗試了甲磺酰氯（MsCl）和對(duì)甲基苯磺酰氯（TsCl）將醇4轉(zhuǎn)化為相應(yīng)的磺酸酯9或10，然后經(jīng)過三乙胺處理以便原位進(jìn)行環(huán)化，遺憾的是，雖然可以順利制備相應(yīng)的磺酸酯，但是該酯化合物并沒有發(fā)生預(yù)期的關(guān)環(huán)反應(yīng)
因?yàn)橄鄳?yīng)的氯化合物11也可以通過發(fā)生原位關(guān)環(huán)環(huán)化，制備惡唑烷1。
接著，作者使用氯化亞砜將醇4轉(zhuǎn)化為相應(yīng)的氯化物，該化合物以鹽酸鹽形式11獲得，純化并經(jīng)真空干燥后，該化合物11可以在空氣中存放一個(gè)星期而不變質(zhì)。
隨后，探索發(fā)現(xiàn)鹽酸鹽11可以有效地進(jìn)行環(huán)化，制備相應(yīng)的惡唑烷，在氫氧化鉀類無機(jī)堿或甲醇鈉類有機(jī)堿作用下，反應(yīng)的分離收率達(dá)到中等水平，最終在甲醇鈉條件下優(yōu)化，反應(yīng)3小時(shí)，可以獲得72%的分離收率。
化合物(S)-t-BuPyOx手性配體1在使用硅膠柱色譜純化時(shí)，觀測(cè)到10%的化合物被分解；隨后，作者通過中性氧化鋁色譜柱純化配體1，沒有發(fā)生分解，并且可以獲得高純度的目標(biāo)化合物。
評(píng)述 圖片來自 Beilstein J. Org. Chem. 總的來說，作者為(S)-t-BuPyOx手性配體1開發(fā)了一條更加便宜、簡(jiǎn)便、高效的制備路線。 原始路線總收率34%，起始化合物2-氰基吡啶2價(jià)格較貴，生產(chǎn)成本高，總收率低導(dǎo)致廢棄物多。 經(jīng)過優(yōu)化后，總收率提高到接近65%，將近翻翻，這可以有力地推進(jìn)該手性試劑的商品化。
