通常，科研人員會(huì)向小分子中位點(diǎn)選擇性地引入氘原子以獲得同位素標(biāo)記化合物。與C-H同位素體相比，由于C-D鍵強(qiáng)度的升高，C-D同位素體的反應(yīng)活性將發(fā)生顯著變化。在藥物分子中引入氘原子是改變藥物的吸收、分布、代謝和排泄等屬性的常用策略。氘標(biāo)記化合物也可作為示蹤劑和分析標(biāo)準(zhǔn)，用以闡明藥物代謝的機(jī)制和產(chǎn)物。此外，氘標(biāo)記化合物廣泛用于動(dòng)力學(xué)同位素效應(yīng)測(cè)定和跟蹤反應(yīng)途徑。
氘標(biāo)記化合物具有廣泛的應(yīng)用價(jià)值，近年來，化學(xué)家們?cè)谶x擇性氫同位素交換領(lǐng)域已取得了重大進(jìn)展。盡管，金屬催化未活化烯烴的氘化方法已有諸多報(bào)道，但迄今為止，苯乙烯衍生物的α-選擇性氘化方法仍未得到發(fā)展。近日，美國(guó)科羅拉多州立大學(xué)Jeffrey S. Bandar課題組報(bào)道了強(qiáng)堿催化苯乙烯衍生物的α-選擇性氘化方法，該方法簡(jiǎn)單實(shí)用且易于操作。相關(guān)研究成果發(fā)表在J. Am. Chem. Soc.上（DOI: 10.1021/jacs.8b12874）。
（來源：J. Am. Chem. Soc.）
最近，作者報(bào)道了有機(jī)超強(qiáng)堿P4-t-Bu催化的醇與苯乙烯衍生物的反馬氏加成，該反應(yīng)受熱力學(xué)平衡控制（J. Am. Chem. Soc. 2018, 140, 3547）。隨后的機(jī)理研究表明，在極性溶劑中加入甲醇會(huì)導(dǎo)致形成醚產(chǎn)物。作者以MeOH與4-(三氟甲基)苯乙烯1的加成反應(yīng)作為模型（Scheme 1a），在90 ℃下，測(cè)得β-苯乙醚2在間二甲苯中的平衡產(chǎn)率為21%（Keq=0.20），在DMSO中的平衡產(chǎn)率為9%（Keq=0.07）?；诖?，作者假設(shè)，如果正向反應(yīng)在DMSO-d6溶劑中進(jìn)行，經(jīng)MeOH氘代形成MeOD以及可逆加成將導(dǎo)致苯乙烯的α-選擇性氘化。在初期的實(shí)驗(yàn)中，P4-t-Bu能催化1的α-選擇性氘化，反應(yīng)以88%的收率得到目標(biāo)產(chǎn)物，氘引入量大于99%（Scheme 1b）。作者發(fā)現(xiàn)KO-t-Bu具有類似的活性，并選擇該堿作為進(jìn)一步研究的首選催化劑。
（來源：J. Am. Chem. Soc.）
接著，作者推測(cè)了α-選擇性氘化的反應(yīng)途徑（Scheme 2）。首先，KO-t-Bu催化MeOH與DMSO-d6進(jìn)行H/D交換并形成KOMe。然后，KOMe對(duì)苯乙烯進(jìn)行親核加成，同時(shí)MeOD對(duì)生成的芐基陰離子進(jìn)行氘化，生成部分氘化的β-苯乙醚3。最后，KOMe催化3中的MeOH消除形成α-氘代苯乙烯。作者認(rèn)為，苯乙烯氘化是通過底物與過量的DMSO-d6的平衡來驅(qū)動(dòng)的。
（來源：J. Am. Chem. Soc.）
隨后，作者考察了苯乙烯衍生物的適用范圍（Table 1）。貧電子和中性的苯乙烯都是合適的底物，而富電子底物的親電性并不足以在上述條件中建立平衡。鹵代苯乙烯（包括鄰位溴化物4、氯化物5和碘化物6）可以順利進(jìn)行α-選擇性氘化，同時(shí)可避免SNAr反應(yīng)和芳香氘化。間位和對(duì)位的酯、酰胺、三氟甲硫基和均二苯乙烯基等官能團(tuán)也能與反應(yīng)體系相容。含有共軛芳族體系和雜芳烴的苯乙烯也可以得到選擇性α-氘化產(chǎn)物11-17。β-甲基苯乙烯18可能通過簡(jiǎn)單的去質(zhì)子化過程發(fā)生α-和γ-氘化。
（來源：J. Am. Chem. Soc.）
除了用于機(jī)理研究實(shí)驗(yàn)外，α-氘代苯乙烯還可以闡明具有藥學(xué)相關(guān)性的氘標(biāo)記手性芐基立體中心，該位置通常易于代謝氧化。為突出這一潛力，作者制備了三種氘標(biāo)記的手性化合物，包括由Table 1中的底物10快速制備的肉桂酸酯23。
（來源：J. Am. Chem. Soc.）
總結(jié)：作者發(fā)展了一種操作簡(jiǎn)單的苯乙烯衍生物的催化α-選擇性氘化方法。在DMSO-d6溶劑中，該方法通過堿催化甲醇與苯乙烯的可逆加成進(jìn)行。
