氘代藥物是研究和確定生物代謝產(chǎn)物的重要診斷工具。而向藥物分子結(jié)構(gòu)中引入C-D鍵，通常需要多步反應(yīng)，往往涉及到不飽和或鹵代中間體的還原。由于金屬有機(jī)催化在C-H鍵活化中的應(yīng)用，使得化合物的C-H鍵可以直接發(fā)生氫同位素交換（Hydrogen Isotope Exchange, HIE）而引入氘原子。另一方面，在最暢銷的上市藥物中，含有N-烷基胺單元的藥物占50%以上，因此對其C(sp3)-H鍵的HIE反應(yīng)具有很大的需求。Beller通過基于Ru的Shvo催化劑實(shí)現(xiàn)了一些藥物分子的α-和β-氨基C-H鍵的氘代（圖1A， J. Am. Chem. Soc., 2012, 134, 12239）；MacMillan通過光氧化還原催化的方法實(shí)現(xiàn)了含有N-烷基胺單元藥物分子的α-氘代和α-氚代（圖1B，Science, 2017, 358, 1182, ）。用廉價的氘源和非貴金屬催化劑對含有Lewis酸、堿敏感官能團(tuán)的藥物分子中活性差的β-氨基C(sp3)?H鍵位點(diǎn)選擇性氘代，這仍然是一個巨大的挑戰(zhàn)。
圖1. 生物活性胺C-H鍵氘代。圖片來源：J. Am. Chem. Soc.
最近，波士頓學(xué)院的Masayuki Wasa課題組報道了Lewis酸B(C6F5)3和Br?nsted堿N-烷基胺催化體系對生物活性分子β-氨基C-H鍵的氘代反應(yīng)（圖1C），該反應(yīng)中的酸/堿催化劑一方面將藥物分子轉(zhuǎn)化為相應(yīng)的烯胺，另一方面促進(jìn)丙酮-d6脫氘生成氘代銨離子，最終實(shí)現(xiàn)了藥物分子中β-氨基C-H鍵高效轉(zhuǎn)化為C-D鍵。該文章發(fā)表于J. Am. Chem. Soc.雜志。圖2. 條件篩選。圖片來源：J. Am. Chem. Soc.
作者首先對催化劑組合B(C6F5)3和各種Br?nsted堿進(jìn)行了篩選（圖2），結(jié)果表明在NEt3、NBn3或1,2,2,6,6-五甲基哌啶（PMP）的條件下，維拉帕米（verapamil）1a、丙酮-d6 2和甲苯在125 ℃反應(yīng)1 h均能夠以 > 90%的收率得到3a，其中16-34%的β-氨基C-H鍵發(fā)生了氘代。當(dāng)使用堿性更強(qiáng)的Br?nsted堿DBU，沒有觀察到氘代反應(yīng)發(fā)生。然而，當(dāng)反應(yīng)中不加Br?nsted堿時，仍然在C2和C4位置分別有21%和35%的C-H鍵轉(zhuǎn)化為C-D鍵，這表明N-烷基胺1a或3a可以作為Br?nsted堿促進(jìn)亞胺離子的去質(zhì)子化。溫度對氘代產(chǎn)物的形成影響較大，高溫有助于氘代發(fā)生（100 ℃ vs. 150 ℃）。當(dāng)將B(C6F5)3的量增加到10 mol %并且分兩批等份加入時，可以得到β-氨基C-H鍵 > 95%被氘代的產(chǎn)物3a。如果不加B(C6F5)3，使用空間位阻較小的BF3或Lewis酸性較弱的BPh3，則沒有氘代產(chǎn)物形成。實(shí)驗(yàn)結(jié)果也表明了強(qiáng)酸性B(C6F5)3與具有一定空間位阻且富含電子的N-烷基胺可以構(gòu)成最有效催化組合（關(guān)于類似酸堿對的催化體系，感興趣的讀者可以查閱“frustrated Lewis pair”相關(guān)文獻(xiàn)）。圖3. 底物的范圍。圖片來源：J. Am. Chem. Soc.
藥物分子（1a-1j）中鏈狀β-氨基C-H鍵在優(yōu)化的條件下可以被有效的氘代（圖3），同時它還能對化合物中Lewis酸敏感的官能團(tuán)具有好的兼容性。除1a-1j的N-烷基胺單元外，還可耐受氰基（1a）、酯基（1b）、酰胺基（1d-1f）和羰基（1j），經(jīng)硅膠層析色譜分離純化后，以77~ > 95%的收率得到氘代的產(chǎn)物3a-3j。此外，通過1H-NMR對未純化的混合物進(jìn)行分析，藥物分子中具有酸性的α-羰基C-H鍵也發(fā)生了氘代（3d、3f和3j），然而在對3d純化的過程中，α-羰基C-D鍵發(fā)生了H-D交換，重新生成C-H鍵。
對于底物中β-氨基C-H鍵具有不同的電子和位阻環(huán)境（1a-1d、1g、1h、1j），氘代情況也不相同。1a中芐位的C2-H鍵和非芐位的C4-H鍵均以 > 95%的收率轉(zhuǎn)化為C-D鍵，但非芐位的C4-H鍵氘代效率更高（圖2，entries 5-9）。雙環(huán)胺1b中90%的C2'-H鍵轉(zhuǎn)化為C-D鍵，而酯基鄰位的C1-H鍵只有23%轉(zhuǎn)化為C-D鍵；同樣在clomiphene 1c中，90%的C2'-H鍵轉(zhuǎn)換為C2'-D鍵，但酚羥基鄰位C1-H鍵僅僅有15%轉(zhuǎn)化為C-D鍵。
此外，當(dāng)?shù)孜锖斜Ｗo(hù)基時，氘代的效果更優(yōu)。例如，具有酸性酰胺N-H鍵lidocaine 1e，80%的β-C-H鍵被轉(zhuǎn)化為C-D鍵得到3e；而對其酰胺N-H鍵進(jìn)行N-芐基保護(hù)，得到的3f中96%的β-氨基C-H鍵被氘代，α-羰基C-H鍵也有9%轉(zhuǎn)化為C-D鍵。同樣在二級胺cinacalcet 1g中，以63%的C2-H鍵和8%的C2'-H鍵氘代得到產(chǎn)物3g，而N-芐基保護(hù)的cinacalcet 3h選擇性的得到 > 98%的β-氨基C2-D產(chǎn)物。由于二級胺nortriptyline 1i和propafenone 1j的空間位阻較小，它們與丙酮-d6不能發(fā)生反應(yīng)，當(dāng)其N-H鍵被二苯甲基保護(hù)后，則很容易生成3i和3j。圖4. 底物的范圍。圖片來源：J. Am. Chem. Soc.
作者隨后對含環(huán)狀β-氨基C-H鍵的藥物分子進(jìn)行了考察（圖4）。各種對Lewis酸敏感的雜環(huán)，例如哌啶（1k-1q）、1,4-二氮雜環(huán)（1r）、哌嗪（1s）、噻吩（1k、1l）、茚滿酮（1m）、苯并二惡茂（1o、1p）、苯并噻吩（1q）、苯并咪唑（1r），含有這些雜環(huán)的藥物分子均能以85 ~ > 95%的收率得到相應(yīng)的氘代產(chǎn)物。clopidogrel（1k）、prasugrel（1l）、donepezil（1m）中β-氨基C-H鍵和能夠烯醇化的α-羰基C-H鍵均被高效的氘代，但是3l中酸性α-羰基C-D鍵在純化過程中重新形成了C-H鍵。bupivacaine（1n）的酸性α-酰胺C-H鍵沒有被氘代，raloxifene （1q）中含有鏈狀和環(huán)狀β-氨基C-H鍵，其中環(huán)狀C-H鍵的氘代更有效（> 90% vs 29%）。N-芐基和N-二苯甲基保護(hù)的paroxetine 1o和1p，位阻更大的1p氘代情況優(yōu)于1o（92% vs 76%），并且氘代選擇性的發(fā)生在C5-H鍵，而三級C3-H鍵保持不變；emedastine 1r的氘化反應(yīng)選擇性發(fā)生在C2-H鍵和C6-H鍵上。O-TBS保護(hù)的dropropizine 1s環(huán)上8個C-H鍵均經(jīng)過氘化反應(yīng)生成3s。在該方法中，α-氨基C-H鍵也被氘代僅僅發(fā)生在當(dāng)它同時在羰基α位（3f）或氮原子的β位（3r和3s）。圖5. 克級反應(yīng)。圖片來源：J. Am. Chem. Soc.
為了進(jìn)一步說明該方法的實(shí)用性，作者對該方法進(jìn)行了克級反應(yīng)制備。verapamil 1a（1.4 g，3.0 mmol）、丙酮-d6（20.4 mmol）、催化劑B(C6F5)3（5.0 mol %）和甲苯在150 ℃下反應(yīng)12 h，以95%（1.3 g，2.9 mmol）的收率得到3a，其中β-氨基C-H鍵的氘代率 > 93%。
Masayuki Wasa課題組設(shè)計(jì)了一個高效區(qū)域選擇性的氘標(biāo)記方法，它能夠?qū)Σ煌锘钚苑肿又?em>β-氨基的C-H鍵進(jìn)行氘代。通過B(C6F5)3與N-烷基胺體系的協(xié)同催化作用，可以將N-烷基胺類藥物分子轉(zhuǎn)化為相應(yīng)的烯胺中間體，同時也可以從丙酮-d6中攫取氘原子生成氘標(biāo)記的試劑被烯胺氘代。該方法將胺類藥物轉(zhuǎn)化為烯胺并與原位產(chǎn)生的氘代親電試劑反應(yīng)，為藥物分子的后期修飾提供了一個新的思路。
Catalytic Deuterium Incorporation within Metabolically Stable β?Amino C?H Bonds of Drug Molecules
Yejin Chang, Ahmet Yesilcimen, Min Cao, Yuyang Zhang, Bochao Zhang, Jessica Z. Chan, Masayuki WasaJ. Am. Chem. Soc., 2019, 141, 14570-14575, DOI: 10.1021/jacs.9b08662https://www.x-mol.com/university/faculty/2145
