導(dǎo)讀
近日，南開大學(xué)湯平平課題組報(bào)道了(E)-O-三氟甲基苯甲醛肟（TFBO）作為三氟甲氧基化試劑，在不用金屬銀的情況下，與未活化的鹵代烷完成三氟甲氧基化反應(yīng)。該反應(yīng)操作簡單，可擴(kuò)展，在藥物合成領(lǐng)域顯示出潛在的價(jià)值。其成果發(fā)表在Nature Communications （DOI：10.1038/s41467-020-14598-1）。
含氟有機(jī)化合物廣泛應(yīng)用于醫(yī)藥、農(nóng)藥和功能材料。近年來，有機(jī)分子后期的選擇性氟化反應(yīng)引起了人們的極大關(guān)注，由于三氟甲氧基的吸電子效應(yīng)和高親脂性，三氟甲氧基化反應(yīng)是其中一個(gè)重要的研究熱點(diǎn)。 三氟甲基醚的合成可以通過間接策略和直接策略。間接策略包括醚基的親核氟化和羥基的親電三氟甲基化，這一策略底物范圍窄，反應(yīng)條件苛刻，而且需要使用高毒性試劑。直接的策略是使用三氟甲氧基化試劑將三氟甲氧基直接引入有機(jī)化合物中。 首先，最簡單的生成C(sp3)-OCF3基團(tuán)的方法之一便是親核取代法。但是大多數(shù)已知的親核三氟甲基化方法需要使用活化的親電底物，如烯丙基鹵化物、芐基鹵化物或α-鹵代羰基化合物等。 其次，有限的三氟甲氧基化試劑產(chǎn)生的三氟甲烷陰離子的不穩(wěn)定性，阻礙了三氟甲氧基化的開發(fā)與應(yīng)用?？捎玫娜籽趸?fù)離子（CF3O-）來源有之前報(bào)道的烷基碘化物或溴化物與三氟甲基三氟甲磺酸酯（TFMT）、2,4-二硝基（三氟甲氧基）苯（DNTFB）或三氟甲基苯甲酸酯（TFBz）以及新型N-OCF3三氟甲氧基化試劑在光催化條件下也可以完成芳烴的C(sp2)-H三氟甲氧基化反應(yīng)（Fig. 1a）。迄今為止，在沒有金屬銀的情況下，實(shí)現(xiàn)鹵代烷的三氟甲氧基化的方法還無報(bào)道。 因此，在無金屬銀的情況下，為了實(shí)現(xiàn)這一反應(yīng)，南開大學(xué)湯平平課題組設(shè)想開發(fā)一種三氟甲氧基化試劑使其有足夠的反應(yīng)活性去釋放CF3O-，而不需要氟鹽去激活親核試劑。作者由堿能夠促進(jìn)(E)-O-烷基苯甲醛肟產(chǎn)生烷氧基陰離子得到啟發(fā)，猜想是否可用(E)-O-三氟甲氧基苯甲醛肟（TFBO）作為三氟甲氧基化試劑，如果能找到合適的堿激活該試劑，在原位生成三氟甲氧基陰離子，就可以與未活化的鹵代烷發(fā)生親核的三氟甲氧基化反應(yīng)（Fig. 1b、1c）。 （來源：Nat. Commun.） 首先，作者以5-碘戊基-4 -氟苯甲酸酯（2）與各種 TFBO在堿存在下優(yōu)化反應(yīng)（Fig. 2）。堿的使用對于TFBO存在下實(shí)現(xiàn)高效轉(zhuǎn)化至關(guān)重要，Cs2CO3具有最高的產(chǎn)率。接著，作者對不同的TFBOs進(jìn)行了全面的評價(jià)，發(fā)現(xiàn)芳香環(huán)上的取代基影響反應(yīng)產(chǎn)率，并且發(fā)現(xiàn)(E)-O-三氟甲氧基-4-叔丁基苯甲醛肟（1a）特別有效。作者進(jìn)行了對照實(shí)驗(yàn)，在沒有堿的情況下沒有觀察到所需的產(chǎn)物。TFBO（1a）與Cs2CO3反應(yīng)的19F核磁共振波譜監(jiān)測表明，CsOCF3（–20.9 ppm）和芳腈在反應(yīng)中生成（Fig. 2）。在充分優(yōu)化反應(yīng)條件后，N2氣氛有利于提高產(chǎn)品收率。 （來源：Nat. Commun.） 在優(yōu)化反應(yīng)條件下，作者考察了底物范圍（Fig. 3）。首先，大量未活化的烷基碘化物被成功地轉(zhuǎn)化為相應(yīng)的三氟甲基醚，產(chǎn)率從49%到98%（3-34）。包括芳環(huán)上帶有給電子和吸電子取代基的底物反應(yīng)良好。該反應(yīng)具有優(yōu)異的官能團(tuán)相容性，如帶有酯、醚、酮、醛、酰亞胺、酰胺、氰基、硝基、氯化芳基、溴化物和碘化物基團(tuán)的底物反應(yīng)順利。特別是與雜芳基和氨基酸衍生物也成功地生成了相應(yīng)的產(chǎn)物。一般而言，各種一級烷基碘化物的反應(yīng)產(chǎn)生所需的三氟甲氧基化產(chǎn)物，產(chǎn)率較高（3-30），而二級烷基碘化物的產(chǎn)率稍低（31-34）。 此外，烯丙基、炔丙基和芐基鹵化物成功地轉(zhuǎn)化為所需的三氟甲氧基化產(chǎn)物（35-39）。值得一提的是，在烷基氯化物存在下觀察到烷基碘化物或烷基溴化物的化學(xué)選擇性三氟甲氧基化反應(yīng)（29）。在所有情況下，氟化副產(chǎn)物的產(chǎn)率均小于10%。此外，在手性底物（85% ee）的作用下，產(chǎn)物33 的ee 值為8%。這表明該反應(yīng)可能涉及SN1型親核三氟甲氧基化過程。 （來源：Nat. Commun.） 由于三氟甲氧基在小分子藥物和臨床前候選藥物中普遍存在，作者選擇了十個(gè)有生物活性的小分子作為三氟甲氧基化反應(yīng)的底物（Fig. 4）。每一個(gè)結(jié)構(gòu)復(fù)雜的分子都經(jīng)過烷基鹵的三氟甲氧基化，以優(yōu)良的產(chǎn)率生成了相應(yīng)的三氟甲氧基化產(chǎn)物（40-49）。例如，五環(huán)二萜赤霉素（pentacyclic diterpene gibberellic acid）是一種促進(jìn)植物生長和影響發(fā)育過程的激素，包括促進(jìn)細(xì)胞的萌發(fā)和伸長。環(huán)孢菌素A（cyclosporin A）是一種天然免疫抑制劑，是由11種氨基酸組成的大環(huán)肽。令人高興的是，與赤霉素衍生物和環(huán)孢菌素A衍生物的三氟甲氧基化反應(yīng)進(jìn)行順利，以良好的產(chǎn)率提供了相應(yīng)的產(chǎn)物（46，48），這說明了該反應(yīng)具備對復(fù)雜結(jié)構(gòu)后期進(jìn)行三氟甲氧基化修飾的能力。 （來源：Nat. Commun.） 總結(jié)：南開大學(xué)湯平平課題組開發(fā)了(E)-O-三氟甲氧基苯甲醛肟（TFBO）作為新的三氟甲氧基化試劑，該試劑可以很容易地從苯甲醛和N-三氟甲氧基鄰苯二甲酰亞胺以適中的產(chǎn)率制備。TFBO化學(xué)性質(zhì)穩(wěn)定，并且很容易被堿激活以釋放CF3O-并與未活化的烷基鹵發(fā)生反應(yīng)。該反應(yīng)能耐受多種官能團(tuán)并適用于克級規(guī)模的合成。這一方法的操作簡單，是一種兼具有效性和普適性的三氟甲氧基化反應(yīng)。 
