在自然界中，萜類環(huán)化酶能夠催化多烯底物的環(huán)化，再經過P450氧化酶在骨架上進行氧化修飾，各種氧化的組合導致了分子結構上的多樣性。為了化學合成這些天然產物，化學家采取的策略包括：（1）先環(huán)化后氧化；（2）先氧化后環(huán)化。第一種策略中立體選擇性的后期氧化是極具挑戰(zhàn)的，第二種策略由于采用仿生的碳正離子途徑的環(huán)化，對體系中的電子效應比較敏感，而且所使用的催化劑往往與底物中的路易斯堿性的官能團無法兼容。
近日，美國加州大學歐文分校的Christopher D. Vanderwal課題組報道了通過自由基路徑的多稀環(huán)化形成松香烷骨架，該策略可以使用含裸露羥基的底物。作者還進一步研究了多個氧化位點帶有不同取代基對反應立體選擇性的影響，并利用該策略完成三個松香烷類天然產物的合成。相關成果發(fā)表于J. Am. Chem. Soc.（DOI: 10.1021/jacs.0c13300）。
（圖片來源：J. Am. Chem. Soc.）
作者在之前的研究中已經發(fā)現了底物10和11可以在Co(II)催化劑的作用下實現立體選擇性的環(huán)化（Figure 1b）。之前也已經有關于多烯自由基環(huán)化的報道（Figure 1a, 1c）。但是多烯底物不同位點的取代基對反應立體選擇性的影響卻很少有研究。此外，考慮到松香烷類天然產物中含有的多個氧化位點，研究不同位點的底物對反應的兼容性以及立體控制是很有必要的（Figure 2）。
（圖片來源：J. Am. Chem. Soc.）
首先，作者研究了A環(huán)上3位不同取代基對反應的影響（Figure 3）。作者測試了22a, 22b, 22c, 22d四種底物，結果顯示，未保護的底物22a和使用較大保護基的底物22d顯示出對產物的傾向性，其中22a反應得到24和25的比例是3:1；而22d反應得到24和25的比例是1:8。這一結果是很有用的，因為碳正離子參與的環(huán)化和自由基參與的環(huán)氧多稀的環(huán)化主要都傾向于生成處于平伏鍵的產物23。相對來說，22b和22c針對兩種產物只有微弱的選擇性。之后，作者研究了2位取代基的影響，以25a和25b作為底物，反應都專一地得到了取代基處于平伏鍵的產物26，這可能是由于處于直立鍵的C18甲基和氰基所造成的。最后，作者還研究了1位上取代基的影響，結果表明該位置對于選擇性的控制較差，但底物28a仍具有較好的反應性。最后，作者嘗試了35和40兩個底物，都專一性地得到了C18位氧化的產物。
（圖片來源：J. Am. Chem. Soc.）
針對B環(huán)不同位點被氧化對環(huán)化的立體選擇性控制，作者選取了C位和C7位兩個位點，分別以42a/42b, 45a/45b為底物進行測試（Figure 5），實驗結果顯示，6位氧化的底物只有42a可以得到環(huán)化產物；而7位氧化的兩個底物盡管都可以得到環(huán)化產物，但是立體選擇性控制較差。
（圖片來源：J. Am. Chem. Soc.）
隨后，作者嘗試對雙位點氧化的底物進行雙環(huán)化反應（Figure 6）。以48為底物進行反應時，7位展示出微弱的立體選擇性控制，但考慮到該位點可以簡便地轉化成天然產物中的醚或者酯基，以及可以通過Mitsunobu反應或者氧化/還原的方法改變構型，所以該位點的反應依然是非常有用的。而更令人滿意的結果是以51為底物的反應，盡管粗產物顯示6位的dr值為3:1，但純化之后可以達到14:1。這一結果可能是由硅保護基跟羧酸酯之間的空間位阻導致的。當作者以一對非對映異構體混合物54為底物時，結果得到的產物55和56的比例為1:1，這表明2位的手性可以控制立體選擇性的環(huán)化。并且，如果采用光學純的54為底物，就可以得到光學純的產物55或56。
（圖片來源：J. Am. Chem. Soc.）
基于以上的研究結果，作者嘗試利用該關鍵反應完成幾種松香烷類天然產物的合成（Scheme 2，Scheme 3）。作者從已知的化合物57出發(fā)，經過環(huán)氧開環(huán)、羥基保護得到化合物58，其在LDA作用下與氯磷酸二乙酯反應得到59。另一個片段從化合物60出發(fā)，經過選擇性的氧化跟保護之后，與丙烯醇經Heck反應偶聯生成62。62與59經HWE反應得到關鍵的環(huán)化前體63，其在標準反應條件下成功得到環(huán)化產物64，再經連續(xù)的兩步水解將其轉化成65。在TMSCl的甲醇溶液中脫除原甲酸酯保護基得到66。66在酸性條件下經高價碘試劑的作用可一步轉化成(+)-2-O-deacetyl plebedipene A（14）；同樣的，66還可經過氧化銀作用，最終轉化成(+)-2-O-deacetyl plebidepene C（17）。按照上述同樣的步驟，調整合適的底物，可以得到環(huán)化前體72，其在標準條件下反應得到73，3位dr值為3:1。隨后將羥基保護，再經DIBAL還原可以得到中間體醛，其在TMSCl的甲醇溶液中脫除原甲酸酯保護基的同時發(fā)生縮醛化得到(±)-plebedipene B（16）。
（圖片來源：J. Am. Chem. Soc.）
（圖片來源：J. Am. Chem. Soc.）
小結：作者系統(tǒng)地研究了不同位點和不同保護基對自由基雙環(huán)化反應的影響，其中含未保護的羥基以及多位點氧化的底物仍然具有很好的反應性和選擇性。作者通過幾種天然產物的合成證明了該方法的實用性，這為具有高氧化態(tài)的松香烷類天然產物的合成提供了新的思路。
