在自然界中，萜類環(huán)化酶能夠催化多烯底物的環(huán)化，再經(jīng)過(guò)P450氧化酶在骨架上進(jìn)行氧化修飾，各種氧化的組合導(dǎo)致了分子結(jié)構(gòu)上的多樣性。為了化學(xué)合成這些天然產(chǎn)物，化學(xué)家采取的策略包括：（1）先環(huán)化后氧化；（2）先氧化后環(huán)化。第一種策略中立體選擇性的后期氧化是極具挑戰(zhàn)的，第二種策略由于采用仿生的碳正離子途徑的環(huán)化，對(duì)體系中的電子效應(yīng)比較敏感，而且所使用的催化劑往往與底物中的路易斯堿性的官能團(tuán)無(wú)法兼容。
近日，美國(guó)加州大學(xué)歐文分校的Christopher D. Vanderwal課題組報(bào)道了通過(guò)自由基路徑的多稀環(huán)化形成松香烷骨架，該策略可以使用含裸露羥基的底物。作者還進(jìn)一步研究了多個(gè)氧化位點(diǎn)帶有不同取代基對(duì)反應(yīng)立體選擇性的影響，并利用該策略完成三個(gè)松香烷類天然產(chǎn)物的合成。相關(guān)成果發(fā)表于J. Am. Chem. Soc.（DOI: 10.1021/jacs.0c13300）。
（圖片來(lái)源：J. Am. Chem. Soc.）
作者在之前的研究中已經(jīng)發(fā)現(xiàn)了底物10和11可以在Co(II)催化劑的作用下實(shí)現(xiàn)立體選擇性的環(huán)化（Figure 1b）。之前也已經(jīng)有關(guān)于多烯自由基環(huán)化的報(bào)道（Figure 1a, 1c）。但是多烯底物不同位點(diǎn)的取代基對(duì)反應(yīng)立體選擇性的影響卻很少有研究。此外，考慮到松香烷類天然產(chǎn)物中含有的多個(gè)氧化位點(diǎn)，研究不同位點(diǎn)的底物對(duì)反應(yīng)的兼容性以及立體控制是很有必要的（Figure 2）。
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首先，作者研究了A環(huán)上3位不同取代基對(duì)反應(yīng)的影響（Figure 3）。作者測(cè)試了22a, 22b, 22c, 22d四種底物，結(jié)果顯示，未保護(hù)的底物22a和使用較大保護(hù)基的底物22d顯示出對(duì)產(chǎn)物的傾向性，其中22a反應(yīng)得到24和25的比例是3:1；而22d反應(yīng)得到24和25的比例是1:8。這一結(jié)果是很有用的，因?yàn)樘颊x子參與的環(huán)化和自由基參與的環(huán)氧多稀的環(huán)化主要都傾向于生成處于平伏鍵的產(chǎn)物23。相對(duì)來(lái)說(shuō)，22b和22c針對(duì)兩種產(chǎn)物只有微弱的選擇性。之后，作者研究了2位取代基的影響，以25a和25b作為底物，反應(yīng)都專一地得到了取代基處于平伏鍵的產(chǎn)物26，這可能是由于處于直立鍵的C18甲基和氰基所造成的。最后，作者還研究了1位上取代基的影響，結(jié)果表明該位置對(duì)于選擇性的控制較差，但底物28a仍具有較好的反應(yīng)性。最后，作者嘗試了35和40兩個(gè)底物，都專一性地得到了C18位氧化的產(chǎn)物。
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針對(duì)B環(huán)不同位點(diǎn)被氧化對(duì)環(huán)化的立體選擇性控制，作者選取了C位和C7位兩個(gè)位點(diǎn)，分別以42a/42b, 45a/45b為底物進(jìn)行測(cè)試（Figure 5），實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示，6位氧化的底物只有42a可以得到環(huán)化產(chǎn)物；而7位氧化的兩個(gè)底物盡管都可以得到環(huán)化產(chǎn)物，但是立體選擇性控制較差。
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隨后，作者嘗試對(duì)雙位點(diǎn)氧化的底物進(jìn)行雙環(huán)化反應(yīng)（Figure 6）。以48為底物進(jìn)行反應(yīng)時(shí)，7位展示出微弱的立體選擇性控制，但考慮到該位點(diǎn)可以簡(jiǎn)便地轉(zhuǎn)化成天然產(chǎn)物中的醚或者酯基，以及可以通過(guò)Mitsunobu反應(yīng)或者氧化/還原的方法改變構(gòu)型，所以該位點(diǎn)的反應(yīng)依然是非常有用的。而更令人滿意的結(jié)果是以51為底物的反應(yīng)，盡管粗產(chǎn)物顯示6位的dr值為3:1，但純化之后可以達(dá)到14:1。這一結(jié)果可能是由硅保護(hù)基跟羧酸酯之間的空間位阻導(dǎo)致的。當(dāng)作者以一對(duì)非對(duì)映異構(gòu)體混合物54為底物時(shí)，結(jié)果得到的產(chǎn)物55和56的比例為1:1，這表明2位的手性可以控制立體選擇性的環(huán)化。并且，如果采用光學(xué)純的54為底物，就可以得到光學(xué)純的產(chǎn)物55或56。
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基于以上的研究結(jié)果，作者嘗試?yán)迷撽P(guān)鍵反應(yīng)完成幾種松香烷類天然產(chǎn)物的合成（Scheme 2，Scheme 3）。作者從已知的化合物57出發(fā)，經(jīng)過(guò)環(huán)氧開環(huán)、羥基保護(hù)得到化合物58，其在LDA作用下與氯磷酸二乙酯反應(yīng)得到59。另一個(gè)片段從化合物60出發(fā)，經(jīng)過(guò)選擇性的氧化跟保護(hù)之后，與丙烯醇經(jīng)Heck反應(yīng)偶聯(lián)生成62。62與59經(jīng)HWE反應(yīng)得到關(guān)鍵的環(huán)化前體63，其在標(biāo)準(zhǔn)反應(yīng)條件下成功得到環(huán)化產(chǎn)物64，再經(jīng)連續(xù)的兩步水解將其轉(zhuǎn)化成65。在TMSCl的甲醇溶液中脫除原甲酸酯保護(hù)基得到66。66在酸性條件下經(jīng)高價(jià)碘試劑的作用可一步轉(zhuǎn)化成(+)-2-O-deacetyl plebedipene A（14）；同樣的，66還可經(jīng)過(guò)氧化銀作用，最終轉(zhuǎn)化成(+)-2-O-deacetyl plebidepene C（17）。按照上述同樣的步驟，調(diào)整合適的底物，可以得到環(huán)化前體72，其在標(biāo)準(zhǔn)條件下反應(yīng)得到73，3位dr值為3:1。隨后將羥基保護(hù)，再經(jīng)DIBAL還原可以得到中間體醛，其在TMSCl的甲醇溶液中脫除原甲酸酯保護(hù)基的同時(shí)發(fā)生縮醛化得到(±)-plebedipene B（16）。
（圖片來(lái)源：J. Am. Chem. Soc.）
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小結(jié)：作者系統(tǒng)地研究了不同位點(diǎn)和不同保護(hù)基對(duì)自由基雙環(huán)化反應(yīng)的影響，其中含未保護(hù)的羥基以及多位點(diǎn)氧化的底物仍然具有很好的反應(yīng)性和選擇性。作者通過(guò)幾種天然產(chǎn)物的合成證明了該方法的實(shí)用性，這為具有高氧化態(tài)的松香烷類天然產(chǎn)物的合成提供了新的思路。
