碳中心自由基與缺電子烯烴的共軛加成是形成C-C鍵的經(jīng)典策略。由于自由基的高反應(yīng)活性，發(fā)展催化的立體控制過程反應(yīng)非常復(fù)雜。Porter和 Sibi的開創(chuàng)性工作展示了手性路易斯酸催化下，自由基與各種α,β-不飽和羰基底物在對(duì)映選擇性加成反應(yīng)中的潛力（Figure 1a, path i）。手性路易斯酸與可見光活化光催化劑的結(jié)合進(jìn)一步促進(jìn)了該反應(yīng)的發(fā)展，不僅能夠生成穩(wěn)定的自由基前體，同時(shí)還能避免使用錫和BEt3試劑（Figure 1a, path ii）。但是這些路易斯酸催化的方法需要底物預(yù)先引入特定的反應(yīng)位點(diǎn)，。
為了克服反應(yīng)底物所帶來的限制，最近，西班牙加泰羅尼亞化學(xué)研究所（ICIQ）的Paolo Melchiorre課題組報(bào)道了在手性胺催化劑與可見光催化下實(shí)現(xiàn)了芳香族烯醛1與底物2的對(duì)映選擇性共軛加成反應(yīng)（Figure 1b）。這種方法的主要局限性是需要在烯醛β位置上有一個(gè)芳香取代基。近日，該課題組報(bào)道了同樣在光催化條件下，非金屬催化下烯烴與自由基的對(duì)映選擇性共軛加成反應(yīng)，實(shí)現(xiàn)脂肪族和芳香族烯醛β官能化。該成果發(fā)表在Angew. Chem. Int. Ed.（DOI: 10.1002/anie.202014876）上。
（圖片來源：Angew. Chem. Int. Ed.）
最初，作者選擇了巴豆醛1a和α-硅烷胺2a作為底物進(jìn)行條件篩選。以4a作為有機(jī)光催化劑，，使用胺催化劑來促進(jìn)不對(duì)稱亞胺離子的介導(dǎo)過程。使用二芳基脯氨酸硅醚A催化時(shí)，產(chǎn)物3a的收率和立體控制較差；而使用咪唑啉酮催化劑B可獲得更好的結(jié)果。這兩種催化劑在該反應(yīng)下的效果均弱于作者先前設(shè)計(jì)的催化劑二氟化二芳基脯氨酸硅醚C。其他光催化劑（4b-c）不能有效促進(jìn)該反應(yīng)?？刂茖?shí)驗(yàn)表明，光催化劑和光對(duì)反應(yīng)必不可少。
（圖片來源：Angew. Chem. Int. Ed.）
然后，作者采用優(yōu)化條件評(píng)估了該反應(yīng)的合成潛力（Figure 2）。烯醛的β位置上的一系列脂肪族取代基都能適用于該反應(yīng)，相應(yīng)的目標(biāo)產(chǎn)物均有很好立體選擇性（3a-e）。含末端烯烴、醚的底物也能順利生成相應(yīng)產(chǎn)物（3f、3g）。(E)-3-環(huán)丙基丙烯醛反應(yīng)生成β-烷基化產(chǎn)物（3h），環(huán)丙基保持不變。α-硅烷基胺自由基前體2可以在不影響反應(yīng)效率的情況下進(jìn)行改性自由基共軛加成（3i-3k）。
芳香族烯醛同樣適用于方案（Figure 2b，3l-s）。無論其電子和空間性質(zhì)以及在苯環(huán)上的位置如何，烯醛芳基部分含不同取代基的底物都具有良好的耐受性。接著，作者評(píng)估了其他硅烷基自由基前體是否適用于該反應(yīng)（Figure 2c），該方案能夠在產(chǎn)物3中立體選擇性地引入N-雜環(huán)片段（3t，3u）。當(dāng)芳環(huán)上具有吸電子或者給電子取代基的芐基硅烷，也能適用于該反應(yīng)（3v-3z）。α-硅烷基硫醚和醚類化合物也適用于該自由基加成反應(yīng)（3aa，3ab）。
（圖片來源：Angew. Chem. Int. Ed.）
下一步，作者嘗試用其他激活產(chǎn)生自由基前體的輔助基團(tuán)來替代三甲基硅烷（Figure 3）。作者使用三氟硼酸鹽5a可在辛烯醛的β位置引入環(huán)戊基（Figure 3a，6a）。帶有異丙基、殺蟲劑西維因的衍生物結(jié)構(gòu)和3,4-二氫喹諾酮的二氫吡啶可與肉桂醛進(jìn)行立體選擇性的官能化（Figure 3b, 6b-d）。烷基硅酸鹽5e也可立體選擇性地在芳香族和脂肪族烯醛中引入環(huán)己基（6e，6f）。作者還使用環(huán)丙醇5g作為自由基前體（Figure 3d），經(jīng)單電子轉(zhuǎn)移氧化開環(huán)后，生成的不穩(wěn)定伯自由基可有效地被高立體控制截獲，得到產(chǎn)物6g和6h。最后，鏈烯酸5i通過單電子轉(zhuǎn)移氧化介導(dǎo)的反馬氏內(nèi)酯化反應(yīng)產(chǎn)生季自由基，最終生成產(chǎn)物6i。
（圖片來源：Angew. Chem. Int. Ed.）
隨后，作者提出了該反應(yīng)的可能機(jī)理（Figure 4）。藍(lán)光照射下有機(jī)光催化劑4a進(jìn)入激發(fā)態(tài)4a*，它可以通過單電子轉(zhuǎn)移氧化激活底物2，生成自由基II。II被催化劑C與烯醛 1縮合時(shí)生成的基態(tài)親電亞胺離子I立體選擇性截獲。自由基共軛加成產(chǎn)生不穩(wěn)定的α-亞胺基陽離子IV被還原態(tài)的光催化劑所還原，生成烯胺V。V經(jīng)水解后，形成β-官能化產(chǎn)物3，同時(shí)得到氨基催化劑C和光催化劑4a，完成催化循環(huán)。作者所做的一系列機(jī)理實(shí)驗(yàn)與此機(jī)理相一致。
（圖片來源：Angew. Chem. Int. Ed.）
根據(jù)該反應(yīng)的機(jī)理會(huì)形成烯胺中間體V。因此，作者試圖利用這種手性中間體V的親核性質(zhì)來設(shè)計(jì)一個(gè)由亞胺離子所引發(fā)的串聯(lián)反應(yīng)（Figure 5a）。首先，作者使用帶有親電酮官能團(tuán)修飾的自由基前體7，完成了一個(gè)手性烯胺催化的分子內(nèi)羥醛縮合反應(yīng)。這一串聯(lián)反應(yīng)一步制備了生物相關(guān)的哌啶（8a-8c）。另外，Michael受體9在瞬時(shí)烯胺V作用下實(shí)現(xiàn)了一個(gè)分子間的串聯(lián)反應(yīng)（Figure 5b）。這一步反應(yīng)以高對(duì)映選擇性和良好的反對(duì)映選擇性得到了2,3-二取代產(chǎn)物10。
（圖片來源：Angew. Chem. Int. Ed.）
小結(jié)：作者發(fā)展了一個(gè)在手性胺和光催化芳香族烯醛的對(duì)映選擇性共軛加成反應(yīng)。該反應(yīng)結(jié)合了兩個(gè)自由基成鍵過程，一步反應(yīng)將未活化的α,β-不飽和烯醛轉(zhuǎn)化為手性加合物。該反應(yīng)體系具有很好的靈活性和高效性，除自由基外，還能促進(jìn)親核試劑的高立體選擇性共軛加成。
