在有機(jī)合成中，Ni催化的親電偶聯(lián)反應(yīng)逐漸成為了一種快速構(gòu)建分子的方式，可以用于合成藥物活性分子，進(jìn)行進(jìn)一步的研究。Weix、Gong和Reisman課題組在這方面做出了突出的貢獻(xiàn)。在這些反應(yīng)中，一般需要金屬還原劑，如Zn、Mn等，另外，在某些反應(yīng)中還會(huì)用到空氣敏感的有機(jī)金屬試劑，這些均會(huì)影響反應(yīng)的進(jìn)一步應(yīng)用。2016年，MacMillan課題組利用光催化的自由基策略，實(shí)現(xiàn)了芳基溴與烷基溴的還原偶聯(lián)反應(yīng)，高效地構(gòu)筑了C(sp2)–C(sp3)鍵（Figure 1，上）。因此，這個(gè)方法在藥物活性分子的合成中得到了廣泛的應(yīng)用。另外，這種硅介導(dǎo)的自由基反應(yīng)在后續(xù)烷基-烷基偶聯(lián)、三氟甲基化、烷基氟化及烯烴氫氨磺酰化等反應(yīng)中也得到了應(yīng)用。
（來源：J. Am. Chem. Soc.）
雖然親電偶聯(lián)反應(yīng)得到了蓬勃的發(fā)展，但底物僅限于烷基溴或烷基碘，烷基氯參與的相似反應(yīng)仍舊沒有報(bào)道。烷基氯具有以下優(yōu)勢(shì)：1）更加廉價(jià)；2）毒性較低；3）化學(xué)性更加穩(wěn)定；4）可以大規(guī)模采購，價(jià)格較低。然而，烷基氯的化學(xué)穩(wěn)定性阻止了其進(jìn)一步的應(yīng)用。在金屬還原劑介導(dǎo)的鎳催化的反應(yīng)中，較強(qiáng)的C-Cl鍵很難發(fā)生氧化加成過程。在光催化的反應(yīng)中，C-Cl鍵由于極化較低，也很難實(shí)現(xiàn)攫氯過程。為了解決這類反應(yīng)存在的問題，最近，美國(guó)普林斯頓大學(xué)的David W. C. MacMillan課題組發(fā)展了新型硅試劑，利用極性匹配的策略，實(shí)現(xiàn)了Ni催化的烷基氯的親電偶聯(lián)反應(yīng)（Figure 1）。相關(guān)研究成果發(fā)表在J. Am. Chem. Soc.上（DOI: 10.1021/jacs.0c04812）。
首先，作者提出了反應(yīng)的設(shè)計(jì)思路：在硅原子鄰位引入雜原子，通過π-供電作用增加硅自由基的親核性質(zhì)；同時(shí)，在氮原子上引入位阻較大的烷基取代基，進(jìn)一步增加氮原子的供電能力。作者設(shè)想的反應(yīng)機(jī)理過程如下（Figure 2）：1）光敏劑1在光照條件下被激發(fā)，生成激發(fā)態(tài)2；2）硅試劑在激發(fā)態(tài)光敏劑作用下發(fā)生單電子轉(zhuǎn)移過程，得到氮自由基5；3）5發(fā)生自由基氮雜Brook重排反應(yīng)，得到硅基自由基6；4）6與烷基氯發(fā)生攫氯過程，生成烷基自由基8；5）同時(shí)，零價(jià)Ni對(duì)芳基氯代物進(jìn)行氧化加成，生成二價(jià)Ni中間體11；6）11對(duì)烷基自由基8進(jìn)行捕獲，得到三價(jià)Ni中間體12；7）最后12經(jīng)還原消除得到最終產(chǎn)物，一價(jià)Ni與光敏劑發(fā)生單電子轉(zhuǎn)移過程，再生零價(jià)Ni與光敏劑。
（來源：J. Am. Chem. Soc.）
隨后，作者對(duì)反應(yīng)條件進(jìn)行了優(yōu)化（Table 1），通過對(duì)硅試劑、催化劑、溶劑等反應(yīng)條件的篩選，作者確定了最優(yōu)反應(yīng)條件為：NiCl2?bim為金屬催化劑、1為光敏劑、3為硅試劑、TMG為堿、DMA/叔戊醇為混合溶劑，反應(yīng)在藍(lán)光照射下55 ℃反應(yīng)18 h，最終可以73%的收率得到目標(biāo)產(chǎn)物。
（來源：J. Am. Chem. Soc.）
確定最優(yōu)條件后，作者隨后對(duì)反應(yīng)的底物范圍進(jìn)行了擴(kuò)展（Table 2），一級(jí)及二級(jí)烷基氯代物均能兼容反應(yīng)條件，反應(yīng)同時(shí)具有良好的官能團(tuán)耐受性，具有酯基、氰基、醇、醛、酮等結(jié)構(gòu)的底物均能順利參與到反應(yīng)中。在芳基氯底物中，電性效應(yīng)對(duì)于反應(yīng)并沒有影響，而且反應(yīng)具有良好的雜環(huán)兼容性。作者隨后實(shí)現(xiàn)了生物活性分子的后期改造，進(jìn)一步說明反應(yīng)的實(shí)用性。
（來源：J. Am. Chem. Soc.）
小結(jié)：David W. C. MacMillan課題組首次實(shí)現(xiàn)了光催化的非活化烷基氯的還原偶聯(lián)反應(yīng)，反應(yīng)采用Ni/光雙催化的體系，可高效構(gòu)建C(sp2)–C(sp3)鍵。其中，采用新型硅試劑實(shí)現(xiàn)極性匹配是反應(yīng)成功的關(guān)鍵。
