近日，臺灣清華大學劉瑞雄（Rai-Shung Liu）教授和成功大學鄭沐政（Mu-Jeng Cheng）副教授共同合作在Angew. Chem. Int. Ed.發(fā)表論文（DOI: 10.1002/anie.202012611），他們通過金催化，實現(xiàn)α-重氮酮與環(huán)戊二烯的[3+2]環(huán)化反應(yīng)，從而獲得具有高區(qū)域和立體選擇性的雙環(huán)2,3-二氫呋喃衍生物。同時，使用手性金和膦酸催化劑，以高對映選擇性實現(xiàn)對映選擇性環(huán)化。機理研究表明，環(huán)戊二烯充當親核試劑，進攻烯烴上金卡賓中間體產(chǎn)生烯醇金，再與手性膦酸絡(luò)合以增強對映選擇性。
（圖片來源：Angew. Chem. Int. Ed.）
金屬催化α-重氮酮和烯烴的環(huán)丙烷化反應(yīng)是構(gòu)建環(huán)丙烷衍生物的有效方法。在該反應(yīng)中，單、二和三取代的烯烴均具有出色的對映選擇性。然而，所得手性環(huán)丙烷（I）經(jīng)Rh(II)催化或與強堿反應(yīng)后，形成2,3-二氫呋喃（II），但對映體純度易損失（Scheme 1，上）。使用手性膦酸（CPA）可通過動力學拆分從外消旋環(huán)丙烷化合物（I）中獲得對映純2,3-二氫呋喃（II）。雖然已經(jīng)報道了由單、二或三取代烯烴和α-重氮羰基化合物反應(yīng)直接生成2,3-二氫呋喃的方法，但反應(yīng)僅獲得外消旋產(chǎn)物。目前為止，烯烴環(huán)丙烷化反應(yīng)的主要局限性在于四取代烯烴與金屬催化劑的催化效率低。為了解決上述難題，劉瑞雄和鄭沐政通過使用雙重手性催化劑（包括金配合物和CPA），實現(xiàn)了α-重氮酮與四取代烯烴的對映選擇性[3+2]環(huán)化反應(yīng)。
（圖片來源：Angew. Chem. Int. Ed.）
首先，作者以乙烯基丙二烯1a（取代環(huán)戊二烯1a'的前體）和α-重氮甲基酮2a作為模型底物，對[3+2]環(huán)化反應(yīng)條件進行了大量的篩選。結(jié)果表明，當使用5 mol%的IPrAuCl/AgSbF6作為催化劑時，底物于DCE溶劑中反應(yīng)， 可以78%收率獲得目標產(chǎn)物3a。
（圖片來源：Angew. Chem. Int. Ed.）
在獲得最佳反應(yīng)條件后，作者首先對乙烯基丙二烯底物1進行了擴展（Table 2）。當R1取代為芳基時，反應(yīng)不受電子效應(yīng)和定位效應(yīng)的影響，均可獲得相應(yīng)的產(chǎn)物3b-3j。同時，當R1取代為萘基（3k）、噻吩基（3l）、異丙基（3o）、環(huán)己基（3p）時，底物也可順利進行反應(yīng)。其次，當R1為苯基且R2或R3為烷基時，反應(yīng)也可以中等收率獲得產(chǎn)物3m-3n。
（圖片來源：Angew. Chem. Int. Ed.）
緊接著，作者對α-重氮酮底物2進行了擴展（Table 3）。當R1取代為芳基時，反應(yīng)不受電子效應(yīng)、定位效應(yīng)、取代效應(yīng)的影響，均可順利進行，獲得相應(yīng)的產(chǎn)物4b-4h。含萘基和異丙基的底物也能以良好的收率得到目標產(chǎn)物4i和4j。同樣，在對位具有不同取代基（如Me、Br、Cl）的苯基取代底物均可順利進行反應(yīng)，獲得雙環(huán)呋喃產(chǎn)物4k-4p。
（圖片來源：Angew. Chem. Int. Ed.）
隨后，作者對反應(yīng)的實用性進行了研究（Scheme 2）。首先，6d的克級實驗收率高達70％。其次，6d經(jīng)Suzuki和Sonogashira偶聯(lián)反應(yīng)可分別得到聯(lián)苯基產(chǎn)物5a和炔基產(chǎn)物5b；經(jīng)氫硼化和氧化反應(yīng)可獲得手性醇產(chǎn)物5c（dr>20:1）；經(jīng)選擇性加氫反應(yīng)可獲得化合物5d（dr>20:1）。若5d繼續(xù)進行氧化裂解，則可獲得環(huán)戊烷產(chǎn)物5e。
（圖片來源：Angew. Chem. Int. Ed.）
為了實現(xiàn)該[3+2]環(huán)化反應(yīng)的不對稱版本，作者對手性膦酸催化劑進行了篩選（Table 4）。結(jié)果表明，以4 mol%的7d為手性膦酸催化劑，以2.2 mol% 的L(AuCl)2為手性金催化劑（L=(R)-SEGPHOS），并使用2.0 mol%的NaBARF，底物在甲苯溶劑中反應(yīng)，可以73%收率和93:7 er值獲得(+)-6d。
（圖片來源：Angew. Chem. Int. Ed.）
在獲得上述不對稱環(huán)化的最佳條件之后，作者對底物8進行了擴展（Table 5）。首先，Ar1取代不受電子效應(yīng)和定位效應(yīng)的影響，均可以良好收率獲得相應(yīng)產(chǎn)物(+)-4k、(+)-6a-6i，er值為77:23-96:4。同樣，含有3,5-二氯取代的Ar1時，也可順利獲得產(chǎn)物(+)-6j。其次，當Ar1=4-BrPh時，將甲基改為乙基，可獲得產(chǎn)物(+)-6k。同時，芳基的對位具有不同取代基（如Me、OMe、Br、Cl）、間位具有Me以及含有噻吩基的底物，均可順利進行反應(yīng)，獲得產(chǎn)物(+)-6l-6q。
（圖片來源：Angew. Chem. Int. Ed.）
為了深入了解反應(yīng)歷程，作者進行了相關(guān)的對照實驗。首先，通過2k制備金卡賓中間體lnt-1，其經(jīng)水氧化形成1,2-二苯基二酮2k-O（eq 1）。值得注意的是，在上述[3+2]環(huán)化反應(yīng)中，若加入水，則形成二酮類化合物（收率62％），這進一步表明了金卡賓中間體的存在（eq 2）。
（圖片來源：Angew. Chem. Int. Ed.）
為了進一步闡明反應(yīng)的歷程，作者進行了相關(guān)的DFT計算，從而提出了合理的解釋。同時作者認為，膦酸通過離子對的形成以促進[3+2]環(huán)化反應(yīng)的進行。總結(jié)：
臺灣清華大學劉瑞雄和成功大學鄭沐政報道了通過金催化，實現(xiàn)α-重氮酮與四取代環(huán)戊二烯的的[3+2]環(huán)化反應(yīng)，獲得具有高區(qū)域和立體選擇性的雙環(huán)2,3-二氫呋喃衍生物。值得注意的是，區(qū)域選擇性反應(yīng)僅在四取代的烯烴末端上發(fā)生。同時，使用手性金和手性膦酸催化劑的組合，可實現(xiàn)高對映選擇性的環(huán)化。機理研究表明，環(huán)戊二烯充當親核試劑，進攻烯烴上金卡賓產(chǎn)生烯醇金，再與手性膦酸絡(luò)合以增強對映選擇性。
