近日，臺灣清華大學劉瑞雄（Rai-Shung Liu）教授和成功大學鄭沐政（Mu-Jeng Cheng）副教授共同合作在Angew. Chem. Int. Ed.發(fā)表論文（DOI: 10.1002/anie.202012611），他們通過金催化，實現(xiàn)α-重氮酮與環(huán)戊二烯的[3+2]環(huán)化反應，從而獲得具有高區(qū)域和立體選擇性的雙環(huán)2,3-二氫呋喃衍生物。同時，使用手性金和膦酸催化劑，以高對映選擇性實現(xiàn)對映選擇性環(huán)化。機理研究表明，環(huán)戊二烯充當親核試劑，進攻烯烴上金卡賓中間體產生烯醇金，再與手性膦酸絡合以增強對映選擇性。
（圖片來源：Angew. Chem. Int. Ed.）
金屬催化α-重氮酮和烯烴的環(huán)丙烷化反應是構建環(huán)丙烷衍生物的有效方法。在該反應中，單、二和三取代的烯烴均具有出色的對映選擇性。然而，所得手性環(huán)丙烷（I）經Rh(II)催化或與強堿反應后，形成2,3-二氫呋喃（II），但對映體純度易損失（Scheme 1，上）。使用手性膦酸（CPA）可通過動力學拆分從外消旋環(huán)丙烷化合物（I）中獲得對映純2,3-二氫呋喃（II）。雖然已經報道了由單、二或三取代烯烴和α-重氮羰基化合物反應直接生成2,3-二氫呋喃的方法，但反應僅獲得外消旋產物。目前為止，烯烴環(huán)丙烷化反應的主要局限性在于四取代烯烴與金屬催化劑的催化效率低。為了解決上述難題，劉瑞雄和鄭沐政通過使用雙重手性催化劑（包括金配合物和CPA），實現(xiàn)了α-重氮酮與四取代烯烴的對映選擇性[3+2]環(huán)化反應。
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首先，作者以乙烯基丙二烯1a（取代環(huán)戊二烯1a'的前體）和α-重氮甲基酮2a作為模型底物，對[3+2]環(huán)化反應條件進行了大量的篩選。結果表明，當使用5 mol%的IPrAuCl/AgSbF6作為催化劑時，底物于DCE溶劑中反應， 可以78%收率獲得目標產物3a。
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在獲得最佳反應條件后，作者首先對乙烯基丙二烯底物1進行了擴展（Table 2）。當R1取代為芳基時，反應不受電子效應和定位效應的影響，均可獲得相應的產物3b-3j。同時，當R1取代為萘基（3k）、噻吩基（3l）、異丙基（3o）、環(huán)己基（3p）時，底物也可順利進行反應。其次，當R1為苯基且R2或R3為烷基時，反應也可以中等收率獲得產物3m-3n。
（圖片來源：Angew. Chem. Int. Ed.）
緊接著，作者對α-重氮酮底物2進行了擴展（Table 3）。當R1取代為芳基時，反應不受電子效應、定位效應、取代效應的影響，均可順利進行，獲得相應的產物4b-4h。含萘基和異丙基的底物也能以良好的收率得到目標產物4i和4j。同樣，在對位具有不同取代基（如Me、Br、Cl）的苯基取代底物均可順利進行反應，獲得雙環(huán)呋喃產物4k-4p。
（圖片來源：Angew. Chem. Int. Ed.）
隨后，作者對反應的實用性進行了研究（Scheme 2）。首先，6d的克級實驗收率高達70％。其次，6d經Suzuki和Sonogashira偶聯(lián)反應可分別得到聯(lián)苯基產物5a和炔基產物5b；經氫硼化和氧化反應可獲得手性醇產物5c（dr>20:1）；經選擇性加氫反應可獲得化合物5d（dr>20:1）。若5d繼續(xù)進行氧化裂解，則可獲得環(huán)戊烷產物5e。
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為了實現(xiàn)該[3+2]環(huán)化反應的不對稱版本，作者對手性膦酸催化劑進行了篩選（Table 4）。結果表明，以4 mol%的7d為手性膦酸催化劑，以2.2 mol% 的L(AuCl)2為手性金催化劑（L=(R)-SEGPHOS），并使用2.0 mol%的NaBARF，底物在甲苯溶劑中反應，可以73%收率和93:7 er值獲得(+)-6d。
（圖片來源：Angew. Chem. Int. Ed.）
在獲得上述不對稱環(huán)化的最佳條件之后，作者對底物8進行了擴展（Table 5）。首先，Ar1取代不受電子效應和定位效應的影響，均可以良好收率獲得相應產物(+)-4k、(+)-6a-6i，er值為77:23-96:4。同樣，含有3,5-二氯取代的Ar1時，也可順利獲得產物(+)-6j。其次，當Ar1=4-BrPh時，將甲基改為乙基，可獲得產物(+)-6k。同時，芳基的對位具有不同取代基（如Me、OMe、Br、Cl）、間位具有Me以及含有噻吩基的底物，均可順利進行反應，獲得產物(+)-6l-6q。
（圖片來源：Angew. Chem. Int. Ed.）
為了深入了解反應歷程，作者進行了相關的對照實驗。首先，通過2k制備金卡賓中間體lnt-1，其經水氧化形成1,2-二苯基二酮2k-O（eq 1）。值得注意的是，在上述[3+2]環(huán)化反應中，若加入水，則形成二酮類化合物（收率62％），這進一步表明了金卡賓中間體的存在（eq 2）。
（圖片來源：Angew. Chem. Int. Ed.）
為了進一步闡明反應的歷程，作者進行了相關的DFT計算，從而提出了合理的解釋。同時作者認為，膦酸通過離子對的形成以促進[3+2]環(huán)化反應的進行。總結：
臺灣清華大學劉瑞雄和成功大學鄭沐政報道了通過金催化，實現(xiàn)α-重氮酮與四取代環(huán)戊二烯的的[3+2]環(huán)化反應，獲得具有高區(qū)域和立體選擇性的雙環(huán)2,3-二氫呋喃衍生物。值得注意的是，區(qū)域選擇性反應僅在四取代的烯烴末端上發(fā)生。同時，使用手性金和手性膦酸催化劑的組合，可實現(xiàn)高對映選擇性的環(huán)化。機理研究表明，環(huán)戊二烯充當親核試劑，進攻烯烴上金卡賓產生烯醇金，再與手性膦酸絡合以增強對映選擇性。
