近日，清華大學藥學院唐葉峰課題組與王戈林課題組合作發(fā)表研究論文，報道在天然產(chǎn)物和藥物分子“優(yōu)勢骨架”的化學合成和生物活性評估方面取得的最新研究成果。
α-亞甲基-g-丁內(nèi)酯（α-methylene-g-butyrolactone，MBL）是有機化合物中一種重要的結(jié)構(gòu)單元，廣泛存在于眾多活性天然產(chǎn)物以及藥物分子結(jié)構(gòu)中。作為一種Michael反應(yīng)受體，α-亞甲基-g-丁內(nèi)酯可與生物大分子通過1,4-共軛加成反應(yīng)形成共價鍵，進而影響其生理功能，被視為一類具有共價結(jié)合模式的“藥效團”。傳統(tǒng)構(gòu)建此類化合物的方法在產(chǎn)物結(jié)構(gòu)多樣性和化學、立體選擇性控制方面存在不足之處，因此發(fā)展新穎高效、精準可控的合成方法解決此類化合物的多樣性合成問題具有重要的研究和應(yīng)用價值。
圖1. 含有α-亞甲基-g-丁內(nèi)酯結(jié)構(gòu)單元的一些重要天然產(chǎn)物和活性分子
（圖片來源：Angew. Chem. Int. Ed.）
唐葉峰課題組長期致力于dyotropic重排反應(yīng)研究，并將其應(yīng)用于活性天然產(chǎn)物合成。2012年，該課題組報道了3,4-順式二取代-b-環(huán)丙內(nèi)酯dyotropic重排反應(yīng)，并將其應(yīng)用于蒼耳烷倍半萜類天然產(chǎn)物全合成。在此基礎(chǔ)上，本項研究將該反應(yīng)擴展到另一類更具挑戰(zhàn)性的底物，即α-亞甲基-b-環(huán)丙內(nèi)酯。此類底物的dyotropic重排反應(yīng)之前從未有人報道，主要是存在以下難點：底物具有高環(huán)張力和高度官能團化的特點，易發(fā)生一些潛在的副反應(yīng)，如?；鵆-O鍵或烷基C-O鍵斷裂開環(huán)反應(yīng)，Michael加成反應(yīng)和脫CO2反應(yīng)；該類底物構(gòu)象靈活，即使發(fā)生dyotropic重排反應(yīng)，遷移基團的化學選擇性（如氫遷移或碳遷移）較難控制，存在不確定性。
通過系統(tǒng)優(yōu)化反應(yīng)條件，唐葉峰課題組順利實現(xiàn)了α-亞甲基-b-環(huán)丙內(nèi)酯dyotropic重排反應(yīng)。研究表明，該反應(yīng)具有廣泛的底物適用性，可適用于不同取代類型的α-亞甲基-b-環(huán)丙內(nèi)酯。尤為重要的是，反應(yīng)中遷移基團的遷移順序表現(xiàn)出一定的規(guī)律性（芳基>氫>烷基），因此反應(yīng)產(chǎn)物取代類型和立體化學可調(diào)可控。計算化學和實驗證據(jù)表明，該反應(yīng)很可能是通過協(xié)同異步的機理進行。利用該方法，唐葉峰課題組完成了7種取代類型、超過90個α-亞甲基-g-丁內(nèi)酯的合成，包括一些天然產(chǎn)物、天然產(chǎn)物核心骨架以及生物探針分子，充分展現(xiàn)了該方法的普適性和實用性。
圖2. α-亞甲基-b-環(huán)丙內(nèi)酯dyotropic重排反應(yīng)研究及應(yīng)用
（圖片來源：清華大學）
王戈林課題組對上述合成工作中獲得的化合物進行了活性篩選。初步結(jié)果顯示，其中一些化合物對多種腫瘤細胞具有顯著的抑制活性。進一步研究表明，該類化合物的抗腫瘤靶點和作用機制較為新穎，值得進一步深入探索，相關(guān)工作目前正在進行當中。
以上研究于近日在《德國應(yīng)用化學》（Angew. Chem. Int. Ed. DOI: 10.1002/anie.202013169）上發(fā)表，論文標題為“環(huán)張力驅(qū)動的dyotropic重排反應(yīng)：一種經(jīng)由擴環(huán)方式構(gòu)建α-亞甲基-g-丁內(nèi)酯的通用方法”（Strain-Driven Dyotropic Rearrangement: A Unified Ring-Expansion Approach to α-Methylene-g-butyrolactones），該論文被期刊編輯選為“熱點論文（hot paper）”。
該項研究工作化學合成部分主要由唐葉峰課題組博士生雷小強完成，生物活性數(shù)據(jù)由王戈林課題組博士生齊晨完成，唐葉峰教授和王戈林教授為共同通訊作者。該研究工作得到了國家自然科學基金，國家創(chuàng)新藥物重大科技計劃和佛山-清華創(chuàng)新專項基金的資助。
