在有機合成中，烯丙基砜是一種多功能的合成砌塊，同時，手性烯丙基砜化合物在生物活性分子研究中扮演著重要的角色，大約20%FDA批準的藥物為含硫化合物。因此，制備這些化合物具有很高的應用價值。在過去的幾十年里，這類化合物的合成雖然得到了很大的關注，但是催化不對稱合成具有手性季碳中心的烯丙基砜仍舊是一個巨大的挑戰(zhàn)。在這方面，傳統(tǒng)的烯丙基取代反應（如Tsuji-Trost反應）只能實現(xiàn)少數(shù)幾個具有仲碳手性中心的烯丙基砜的合成。Breit課題組與Zhang課題組分別報道了不同體系實現(xiàn)手性a-單取代烯丙基砜合成的案例。但是，由于手性a,a-二取代烯丙基砜結構中季碳中心的位阻，合成此類化合物仍舊是一個難點（Scheme 1）。
在合成化學中，構建手性支鏈烯丙基化合物仍舊是一個重要的課題，其中，銥催化的一級和二級烯丙基前體的取代反應取得了巨大進展。然而，過渡金屬催化三級烯丙基前體發(fā)生取代反應，從而形成a,a-二取代烯丙基化合物的反應相對較少，主要原因是親核試劑更傾向于進攻位阻小的一端，從而形成鏈狀產(chǎn)物。另外，π-烯丙基鈀中間體的異構化更是增加了此類反應的難度。近日，加泰羅尼亞化學研究所（ICIQ）的Arjan W. Kleij課題組通過Pd催化的烯丙基取代反應，實現(xiàn)了具有手性季碳中心烯丙基砜的不對稱合成，以高收率、高立體選擇性的方式合成了一系列具有挑戰(zhàn)性的手性烯丙基砜（Scheme 1）。相關研究成功發(fā)表在Angew. Chem. Int. Ed. 上（DOI: 10.1002/anie.201908318）。
（來源：Angew. Chem. Int. Ed.）
作者采用三級碳酸烯丙酯1a與芐基亞硫酸鈉為模板底物進行條件優(yōu)化，通過對手性配體、溶劑、溫度等反應參數(shù)的篩選，確定了最優(yōu)條件為：Pd2(dba)3·CHCl3為金屬鹽，L10為手性誘導配體，2-甲基四氫呋喃為溶劑，于-20 ℃反應48 h，反應以良好的收率（82%）和選擇性得到目標產(chǎn)物（Table 1）。
（來源：Angew. Chem. Int. Ed.）
建立最優(yōu)條件后，作者考察了烷基亞硫酸鈉的底物范圍（Figure 1）。其中，鄰位、間位、對位取代的烷基亞硫酸鈉均能以高收率和高對映選擇性得到目標產(chǎn)物。許多官能團，如三氟甲基、酯基、烷基等均能兼容此反應。重要的是，所有底物均具有大于95:5的優(yōu)良的區(qū)域選擇性。
（來源：Angew. Chem. Int. Ed.）
隨后，作者評估了三級烯丙基前體的適用范圍（Figure 2）。許多烯丙基碳酸酯均能有效參與到反應中，以中等收率與杰出的選擇性得到a,a-二取代的烯丙基砜。其中，使用間位取代的芳基，能有效增加立體控制能力。大位阻的芳基萘和一些雜環(huán)的使用也并不會影響反應的效率。
（來源：Angew. Chem. Int. Ed.）
緊接著，作者通過重新優(yōu)化條件，實現(xiàn)了芳基亞硫酸鈉和烯丙基碳酸酯之間的烯丙基取代反應，以良好的收率和中等的對映選擇性得到目標產(chǎn)物。
為了說明反應的應用價值，作者分別對產(chǎn)物烯丙基砜（2a）進行了環(huán)氧化、氫硼化等轉化，并實現(xiàn)了(-)-Agelasidine A的表觀全合成（Scheme 2）。
（來源：Angew. Chem. Int. Ed.）
小結：作者首次實現(xiàn)了具有季碳手性中心的烯丙基砜結構的區(qū)域選擇性與立體選擇性合成。其中新型磷酰胺配體L10是成功實現(xiàn)鈀催化的烯丙基磺?；年P鍵。反應具有廣泛的底物范圍、優(yōu)良的區(qū)域選擇性與溫和的反應條件，為一些具有挑戰(zhàn)性的烯丙基取代反應提供了良好的示例。
