手性多取代四氫吡咯骨架廣泛存在于有機(jī)催化分子，生物和藥物活性分子中。目前，構(gòu)建多取代四氫吡咯骨架最直接簡(jiǎn)便的方法是，甲亞胺葉立德與烯烴的1,3-偶極環(huán)加成反應(yīng)。近二十年來(lái)，發(fā)展這類(lèi)骨架的構(gòu)建方法引起廣泛的關(guān)注，通過(guò)對(duì)催化劑和底物的結(jié)構(gòu)-活性關(guān)系進(jìn)行了深入的研究，最大限度地豐富了多取代四氫吡咯骨架數(shù)量。盡管有了這些巨大的進(jìn)展，已知的合成方法仍然存在一些局限：催化劑負(fù)載量較大（至少5 mol%）；較少采用廉價(jià)且穩(wěn)定性好的金屬催化劑；exo' 型選擇性產(chǎn)物較少等。 近年來(lái)，發(fā)現(xiàn)CF3取代吡咯烷類(lèi)化合物由于其獨(dú)特的立體電子性質(zhì)可顯著提高藥物分子的代謝穩(wěn)定性、親脂性和生物利用度，因而受到了廣泛的關(guān)注。事實(shí)上，已經(jīng)報(bào)道了一些具有生物活性的CF3取代吡咯烷類(lèi)化合物（圖1）。 圖1. 含有三氟甲基吡咯烷的生物活性分子 圖片來(lái)源ACIE 武漢理工大學(xué)黃毅勇教授課題組設(shè)計(jì)合成了一類(lèi)新型含三氟甲基不飽和砜類(lèi)化合物，并將其應(yīng)用于甲亞胺葉立德的1,3-偶極環(huán)加成反應(yīng)中。反應(yīng)中采用的是商業(yè)易得的催化劑Cu(OAc)2·H2O/(S)-tol-BINAP，并且最低負(fù)載量可以達(dá)到0.5 mol%。通過(guò)優(yōu)化反應(yīng)條件，可以達(dá)到97%產(chǎn)率，取得> 99:1(dr)的非對(duì)映選擇性比例和97:3(er)的對(duì)映選擇性比例的含氟烷基手性四氫吡咯化合物（圖2）。 圖2.本文中手性四氫吡咯化合物合成線(xiàn)路 圖片來(lái)源ACIE 在所提出的以頭-頭和/或尾-尾方式逐步親核加成的機(jī)制過(guò)程中（圖3），2b和（S）-托爾聯(lián)二萘酚銅配合物的初始配位，在有機(jī)堿Et3N存在下脫質(zhì)子（分子內(nèi)雙鍵的稀醇重排脫氫），以生成有序的富含對(duì)映體的N-金屬化偶氮甲基葉立德配合物I。因手性磷配體的存在，配合物I與1a的C=C雙鍵發(fā)生對(duì)映選擇性Michael加成（在空間位阻較小的一側(cè)），從而得到兩性離子中間體III-exo。在亞胺鍵面外的進(jìn)行分子內(nèi)Mannich型加成，再發(fā)生一步質(zhì)子轉(zhuǎn)移，形成最終產(chǎn)物exo-3ab，并重生手性催化劑進(jìn)行下一輪催化循環(huán)。 為了闡明非對(duì)映體選擇性和對(duì)映體選擇性的起源，作者利用Gaussian 16程序?qū)xo-3ab和enantio-exo-3ab化合物的反應(yīng)路徑進(jìn)行了密度泛函理論（DFT）和非共價(jià)鍵相互作用（NCI）計(jì)算?；趫D4所示的三種反應(yīng)途徑的自由能曲線(xiàn)， 1a以外顯選擇性（exo-selective）加成到絡(luò)合物I，生成絡(luò)合物II-exo 的能量差最小， 9.68 kcal/mol；通過(guò)不對(duì)稱(chēng)的邁克爾加成形成絡(luò)合物III時(shí)，形成III-exo中間體的能壘最小，并且放出的熱量也是最多的，也就是說(shuō)從III-exo無(wú)論從動(dòng)力學(xué)還是熱力學(xué)上都是最有利的選擇；隨后就是一步快速的環(huán)加成過(guò)程，能壘只有6.21 kcal/mol；通過(guò)邁克爾加成形成絡(luò)合物III是整個(gè)反應(yīng)過(guò)程中的速率和對(duì)映選擇性的決定步驟。通過(guò)NCIPLOT軟件對(duì)三種反應(yīng)途徑中決速步驟過(guò)渡態(tài)的非共價(jià)相互作用（NCI）分析，發(fā)現(xiàn)在III-ts-exo結(jié)構(gòu)中，1a的苯環(huán)與2b的兩個(gè)極性氫有吸引作用，這個(gè)C-H···pi作用可以穩(wěn)定過(guò)渡態(tài)結(jié)構(gòu)；III-ts-enantio-exo結(jié)構(gòu)卻沒(méi)有這種作用；而III-ts-endo兩個(gè)苯環(huán)之間的相互作用本質(zhì)上是pi–pi相互作用,加上2b的C-H基團(tuán)和SO2基團(tuán)之間的排斥作用；總體而言，III-ts-exo弱相互作用比III-ts-endo的更穩(wěn)定，進(jìn)一步說(shuō)明了立體選擇性的起源。 圖3. 合成exo-3ab化合物的反應(yīng)機(jī)理 圖片來(lái)源ACIE 圖4. 吉布斯自由能變化曲線(xiàn)；在M06-L/def2-TZVPP水平下計(jì)算 圖片來(lái)源ACIE 總結(jié) 綜上所述，本文作者利用β-三氟甲基取代的烯基芳基砜和甘氨酸亞胺酯實(shí)現(xiàn)了高效、非對(duì)映和對(duì)映選擇性的不對(duì)稱(chēng)1,3-偶極環(huán)加成反應(yīng)。該方案具有產(chǎn)率高，選擇性高（產(chǎn)率高達(dá)97%，dr>99:1，er為97:3）；使用廉價(jià)的催化劑且催化劑的用量可以降低至0.5 mol%;通過(guò)不同的反應(yīng)條件，可以得到含三氟甲基二氫吡咯和吡咯類(lèi)衍生物；隨后借助苯砜基團(tuán)制備了三氟甲基化的D2吡咯和吡咯衍生物；exo型催化產(chǎn)物經(jīng)DBU簡(jiǎn)單處理后可得到其差向異構(gòu)體（exo'）（高達(dá)95%產(chǎn)率、65:1 dr和99:1 er）。并通過(guò)DFT計(jì)算驗(yàn)證了III-exo的催化機(jī)制，結(jié)合NCI分析解釋了立體選擇性的來(lái)源。 參考文獻(xiàn)： Feng Cheng, Subarna Jyoti Kalita, Zhen-Ni Zhao, Xing Yang, Yan Zhao,* Uwe Schneider,Norio Shibata, and Yi-Yong Huang*. Diastereodivergent Asymmetric 1,3-Dipolar Cycloaddition of Azomethine Ylides and β-Fluoroalkyl Vinylsulfones: Low Copper(II) Catalyst Loading and Theoretical Studies. Angew. Chem. Int. Ed. 2019, 58, 16637–16643
